硝酸酯类药物.ppt

*1---丙三醇三硝酸酯,2---1,5位ONO2*ISOKET的活性成分为ISDN。这张图就是ISDN的代谢过程：ISDN在体内通过脱去一个硝基代谢为2-单硝酸异山梨酯（IS-2-MN）和5-单硝酸异山梨酯（IS-5-MN）。ISDN本身通过脱硝基就可以产生血液动力学活性，而其两个代谢产物（IS-2-MN，IS-5-MN）也都有活性，其中IS-5-MN就是我们ELANTAN的活性成分。*4/硝酸酯类产生耐药性时RAS激活，水、钠潴留，血液稀释。CompanyLogo关于硝酸酯类药物CompanyLogo1846年：意大利的化学家AscanioSobrero首先合成NTG1867年：瑞典的化学家和实业家AlfredNobel建立自己的化工厂1867年：爱丁堡的T.LanderBrunton报告亚硝酸异戊酯的抗心绞痛作用（LancetJuly27,1867）1879年：伦敦的WilliamMurrell第一个用NTG在临床治疗心绞痛（LancetJan128,1879）1947年：第一个ISDN在瑞典上市1978年：第一个5-ISMN”elantan?”long上市1987年：才发现此类药物是通过释放NO来介导药理学作用硝酸酯类药物的历史第2页,共28页，星期六，2024年，5月CompanyLogo硝酸酯的作用机制:外源性的NO供体有机硝酸盐R-O-NO2NOR-S-N=OL-精氨酸NO（内源性）NO受体鸟苷酸环化酶GTPcGMP与巯基-SH结合血管平滑肌细胞内Ca2+↓内皮细胞亚硝基硫醇（外源性）血管平滑肌细胞谷胱甘肽转移酶的催化↑抑制Ca2+内流减少细胞内Ca2+释放增加细胞内Ca2+排出第3页,共28页，星期六，2024年，5月CompanyLogo硝酸酯血液动力学效应平滑肌细胞舒张扩张血管降低前负荷降低后负荷血管阻力冠脉痉挛抑制心脏输出阻力PCP/PAP心室舒张末压舒张张力冠脉血流心输出量静脉扩张静脉容量血管小动脉扩张外周阻力血管冠状血管扩张冠状血管最佳O2平衡O2消耗O2供应PCP=PulmonarycapillarypressurePAP=PulmonaryarterialpressureO2供应PCP=PulmonarycapillarypressurePAP=Pulmonaryarterialpressure第4页,共28页，星期六，2024年，5月CompanyLogo大中小容量血管扩张：-回心血量下降-心室容积下降-左心室灌注压、收缩压下降-心室壁张力下降（心肌需氧量的决定因素）-心肌前负荷下降心肌氧需求量剂量依赖性的血管舒张效应冠脉输送血管扩张：-有利于血液向缺血区的流动，增加灌注与供氧-扩张侧枝血管-有利于血液经侧枝更多地分流至缺血区-避免“窃血”现象血液重分布—改善缺血区灌注阻力小动脉扩张:-心脏后负荷下降-心肌氧需求量进一步下降（MVO2）伴随的负效应-反射性心动过速和心肌收缩力增加-增加氧耗量 系统收缩压局部血管阻力第5页,共28页，星期六，2024年，5月CompanyLogo静脉(容量血管)动脉(传导血管)小动脉(阻力血管)基线硝酸酯剂量：小剂量扩张静脉大剂量扩张动脉硝酸酯剂量—效应关系第6页,共28页，星期六，2024年，5月CompanyLogo硝酸酯类药物的分类及代表硝酸甘油（Nitroglycerin,NTG）二硝酸异山梨酯（Isosorbidedinitrate,ISDN）：消心痛，异舒吉（注射液）单硝酸异山梨酯（Isosorbidemononitrate,ISMN）：依姆多、鲁南欣康、长效心痛治、德脉宁、异乐定戊四硝酯（pentaerythrityltetranitrate,PET）：已很少应用第7页,共28页，星期六，2024年，5月CompanyLogoOO-NO2OO2N-OOO-NO2OH-OOO-HOO2N-OIsosorbidedinitrateIsosorbide-5-mono-nitrateIsosorbide-2-mono-nitratet1/2=5ht1/2=