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BMPR家族的“奇妙世界”：不止骨生成更有

疾病癌症治疗

前言

BMPR识别、结合骨形态发生蛋白，参与骨形态发生、神经系统发育、

肌肉细胞分化等多种生物学过程。BMPR信号紊乱导致多种疾病，如

肺动脉高压、肌营养不良症、结节病等，因此干预BMPR信号通路已

成为诸多研究领域重要的探索方向。目前，以Dorsomorphin为代表

的BMPR小分子抑制剂，以K02288为代表的BMPR激动剂等已在调控

BMP信号传导等相关疾病中取得一定治疗效果。针对BMPR的研究有

望探索新的治疗策略，是目前极具潜力的药物开发靶点之一。

01BMPR家族基础生物学

骨形态发生蛋白受体(BMPR)家族属于跨膜蛋白，可识别并与骨形态

发生蛋白(BMP)结合。BMP是转化生长因子β(TGF-β)超家族的

一类重要成员，在生物体中具有多种功能，包括细胞生长、分化、凋

亡以及骨、软骨和其他组织的形成和修复。BMPR家族成员共有11个，

分为I型和II型受体两类。I型受体包括ALK1、ALK2、ALK3

(BMPR1A)和ALK6(BMPR1B)，能够与BMP家族成员结合并启动下游

信号通路。II型受体包括BMPR2、ActRII、ActRIIB，作为辅助受体

与I型BMPR一起参与信号转导。

BMPR具有配体结合特异性并介导不同的信号级联反应，也可与其他

TGF-β家族配体发生交叉作用，在细胞信号转导和组织发育中发挥重

要作用。BMPR表达和活性改变可导致纤维化疾病、心血管疾病和骨

骼发育异常。BMPR的遗传病变与肌肉-骨骼和心血管疾病有关。此外，

BMPR1A和BMPR1B影响骨重建的成骨细胞分化和软骨形成。BMPR1A和

BMPR2突变分别与幼年性息肉病综合征和肺动脉高压等遗传性疾病相

关。

02BMPR信号转导

BMPR的信号转导分为SMAD途径和非SMAD途径。在SMAD途径中，BMP

与I型和II型BMPR结合，II型受体磷酸化I型受体后，信号通

过磷酸化R-SMAD(SMAD1、SMAD5、SMAD8)传递到细胞中，随后R-SMAD

与SMAD4结合进入细胞核，协同调节转录反应。在非SMAD途径中，

BMP结合BMPR，形成BMP诱导的信号复合物，启动ERK、p38、JNK的

MAPK信号通路。

BMPR的信号转导在不同癌症中发挥不同作用。BMPR参与成熟结肠上

皮细胞的凋亡和小肠分泌细胞的成熟，缺失BMPR2和SMAD4会导致结

直肠癌。MKI67的表达与卵巢癌的恶化和预后情况正相关，在卵巢癌

中发现ALK3、ALK6、BMPR2、SMAD5的表达与MKI67呈正相关。ALK3、

ALK6和BMPR2促进乳腺癌发展，ALK3的缺失会影响乳腺肿瘤的形成

和转移。

BMPR的信号转导（源自参考文献）

03BMPR家族：从实验室到临床应用

BMPR家族在各种疾病中的重要作用，使其成为靶向治疗的潜在靶点。

调节BMPR信号转导的策略包括开发小分子抑制剂、抗体和基因疗法。

目前BMP小分子抑制剂已投入临床研究，第一代小分子BMP抑制剂为

Dorsomorphin，竞争性地结合ALK2、ALK3和ALK6，阻止SMAD底物

的磷酸化，显著抑制卵巢癌小鼠中肿瘤的生长。LDN-193189具有和

Dorsomorphin相同的作用机制，抑制肿瘤细胞的克隆和迁移。第二

代抑制剂DMH1对ALK2具有高度选择性，在小鼠乳腺癌模型中，不仅

减少了原发肿瘤负荷，还减少了肺转移。进一步合成的ML347，选择

性与ALK2和ALK3结合，干扰BMP信号的正常传导过程。另一种新化

合物LDN-214117选择性与ALK2结合，细胞毒性更低。目前，越来越

多靶向BMPR的小分子正在被研究或即将进入临床试验研究。

04BMPR家族在研究中的应用

BMPR蛋白家族是研究配体-受体相互作用、下游信号转导和潜在治疗

靶点的高效工具。

Gorrell等人采用无细胞免疫沉淀试验检测小鼠单克隆抗体3F6抑制

BMPR2-ECD配体结合活性的中和能力，发现该抗体可以中和BMPR2细

胞外结构域的配体结合功能。

抗体3F6在改良的免疫沉淀试验中降低BMPR2-ECD配体结合活性。使用不同量

的3F6中和BMPR2-ECD的配体结合活性。结果采用ELISA定量，表示为相对

于不存在3F6时BMPR2-ECD配体结合活性的平均值±SEM，每个条件n≥3。星

号表示配对t检验p0.05。文章用义翘神州BMPR2ECD重组蛋白（