02.生物技术药物的研究与开发.pptVIP

第二章生物技术药物的研究与开发

第一节药物的研究与开发

;对已上市药品改变剂型但不改变给药途径的注册申请，应当采用新技术以提高药品的质量和安全性，且与原剂型比较有明显的临床应用优势。

改变剂型但不改变给药途径，以及增加新适应症的注册申请，应当由具备生产条件的企业提出。

改变剂型但不改变给药途径，以及增加新适应症的注册申请获得批准后不发给新药证书。;国家食品药品监督管理局对下列申请可以实行特殊审批：

（一）未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成份及其制剂，新发现的药材及其制剂；

（二）未在国内外获准上市的化学原料药及其制剂、生物制品；

（三）治疗艾滋病、恶性肿瘤、罕见病等疾病且具有明显临床治疗优势的新药；

（四）治疗尚无有效治疗手段的疾病的新药。

符合前款规定的药品，申请人在药品注册过程中可以提出特殊审批的申请，由国家食品药品监督管理局药品审评中心组织专家会议讨论确定是否实行特殊审批。

;二、新药研究的趋势和方向;三、新药的研究开发过程;发现有效化合物是研究新药的基础，开发新药的物质来源可以是天然资源或合成的化合物。从众多候选化合物发现具有进一步研究和开发意义的物质，也即先导化合物，是研究新药的起始。在确定其性质和结构后，通过生物系统的各项试验，了解化合物的药效、毒性、代谢以及与机体的相互作用，然后进行构效关系的研究，进一步对其分子结构进行简化，改造，修饰或优化，从而发现与创造具有新型结构及特殊药理作用的新药。上述信息反馈又可为新化合物的设计提供参考，在进一步了解其作用机制后还可为设计生物系统试验指出方向。因此新药研究工作是药物设计，药物发现，生物系统试验和药效关系三者的循环过程，它包括了有关学科的相互配合。

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先导化合物：从众多天然来源或化学合成的候选化合物中发现具有进一步研究开发意义的物质，具有特定生理活性的化合物,可作为进行结构修饰和改造的模型,从而获得预期药理作用的药物称为先导化合物，是新药研究的起始和基础。

新化学实体（NewChemicalEntities,NCEs）指以前没有用于人体治疗并注定可用作处方药的产品，可以治疗、缓解或预防疾病或用作体内疾病的诊断。它不包括现存化合物的新型盐类、前药、代谢物和酯类以及一些生物化合物(如疫苗、抗原和生物技术的其他产品），也不包括组合产品，除非其中一种或几种活性成分以前没有市售。

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1高通量（扫描）药物筛选

高通量药物筛选(highthroughputscreening,HTS)是近年发展起来的新药筛选新方法,主要由自动化操作系统、高灵敏度检测系统、分子细胞水平的高特异性体外筛选模型及被筛样品管理库(即样品库)的建立、数据采集传输处理系统等5个主要部分组成,使实验过程程序化,有合理、科学的管理系统。由于这些筛选方法是在微量条件下进行,同时采用自动化操作系统,可以实现大规模的筛选,因而称为高通量药物筛选。

高通量药物筛选采用的筛选方法一般是以药物作用靶点为主要对象的细胞和分子水平的筛选模型,根据样品与靶点结合的表现,判断化合物的生物活性。在传统的筛选技术基础上,应用先进的分子生物学、细胞生物学、计算机、自动化控制等高新技术,建立的一套更适合于药物筛选的技术体系。;2合理药物设计(RationalDrugDesign)

合理药物设计是以某一疾病发生的分子机制为基础，进一步确定药物作用的靶物质，并尽可能阐明靶分子的结构与功能，再以靶分子为对象设计药物分子，使其能专一结合于靶分子的活性部位(如酶的活性中心)，从而能改变靶分子的活性以发挥药物分子的治疗作用。常见的靶物质有以下几种：１.酶，：２.受体：3.离子通道；4.核酸。

基于结构的合理药物设计更多地依赖于计算机模拟，修饰已有的药物结构或设计新型结构药物，使药物能专一地与疾病发生的相关靶分子结合。该方法的出发点是必须知道药物作用靶位的三维结构，尤其是在新药设计时要针对结构分子生物学的研究成果，包括酶、受体、离子通道以及核酸等潜在药物作用靶位的三维结构特点，再参考其内源性配体或天然药物的化学结构特征设计药物分子，并经计算机模拟，以发现选择性作用于靶位的新药，这些药物往往具有活性强、作用专一、副作用较低的特点。;合理药物设计有直接设计与间接设计两类方法，

直接设计方法是根据已知靶物质的三维结构，利用计算机图形技术设计尽可能符合靶物质结构要求的新化合物；

间接设计(模拟)方法是在未知靶物质结构的情况下，有哪些信誉好的足球投注网站一系列药物或药物三维定量构效关系、反推靶物质的结构与性质，在此基础上再利用包括三维结构有哪些信誉好的足球投注网站在内的方法进行新化合物的设计。

;通过对艾滋病病毒的一系列试验，人们发现HIV-