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《大鼠CYP2C11诱导与抑制模型的构建》

可行性报告

一、立项的背景及意义

药物的体内代谢主要依赖细胞色素P450酶(cytochromeP450，CYP450），它有多个亚型，

其中约12％临床常用药物是经CYP2C9代谢的，特别是包括抗癫痫作用的苯妥英、抗凝血作

用的华法林等一些治疗指数较窄的药物，CYP2C9被诱导或被抑制将影响这些药物的安全性

和有效性，导致治疗失败或药物过量，甚至死亡。

研究表明CYP2C9在人体中主要分布于肝脏、肾脏和小肠，多数化合物（包括食物来源）

可影响CYP450的活力，如卡马西平、苯巴比妥、地塞米松和利福平等药物能诱导CYP2C9

相关蛋白的表达，而磺胺、安替比林、双香豆素、氯霉素、西米替丁、保泰松、苯磺唑酮、

唑类抗真菌药(如氟康唑、酮康唑、麦康唑)和选择性5一羟色胺再摄取抑制剂等药物能抑制

其活性，而来源于食物和中药的天然化学成分对CYP2C9表现为更复杂的调节作用。

另一方面，临床上联合用药（尤其是中西药合用）现象越来越多，临床医生和药师需要

有足够证据去判别基于CYP2C9活力改变所带来的安全隐患。考虑到医学伦理因素，这些证

据需从体外获取。在大鼠中与人CYP2C9相应的蛋白质命名为CYP2C11，所以构建大鼠的

CYP2C11实验模型可以用以评估人体内基于CYP2C9药物的相互作用情况，另外也可作为个

体化给药、致癌物代谢等研究的动物模型。

二、国内外研究现状和发展趋势

CYP450的模型中，国外研究较多的是采用转基因技术构建P450实验模型。例如Donato[4]

等利用表达单个CYP450的完整细胞，建立了基于荧光分析的9个CYP450(CYP1A2，

CYP2A6，CYP2B6，CYP2D6，CYP2E1，CYP2C8，CYP2C9，CYP2C19和CYP3A4)表达活

[5]

性筛选系统,用来筛选新化学实体的CYP450抑制潜能。FinnRD等采用基因敲除技术建立

[6][7]

肝和胃肠道中P450酶缺失的小鼠模型。GuJ等建立敲除肝P450酶的小鼠模型，MikiKatoh

则用嵌合子小鼠模拟人化的肝研究P450酶对药物的代谢。转基因动物模型能有效的消除干

扰因素，但是转基因动物培育的成活率低，技术要求高，而且培育的费用也惊人，因而目前

转基因动物模型难以在广大科研实验中普及推广。

CYP450的另一种实验模型是体外模型。M.Turpeinen[8]

采用大鼠、兔、犬、猴等动物的

肝脏构建CYP450的体外实验模型；另外也有采用人肝细胞原代培养系统的报道。人肝细胞

原代培养系统能全面地反映药物进入人体内的真实状态，其代谢处理系统与人体内极其相

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似，但是也有局限性。①肝细胞的来源受到限制，培养条件较复杂。而且个体之间由于遗传

和环境等因素的影响使CYP450的表达水平存在差异。②肝细胞的培养只能维持一段时间，

永生化的细胞系对表型基因的表达与原代培养存在差异，而不能完全取代人肝细胞培养。[9]

综上所述，构建一种操作简单、成本低又接近在体的新的P450酶诱导和抑制的动物模型

显得尤为重要。有研究者根据CYP4502C9在甲苯磺丁脲甲基羟化代谢中有决定性作用，设

[10]

计以甲苯磺丁脲作为其体内、外活性检测的特异性探针药，研究了CYP2C9基因具有高度

[11]

多态性的临床意义。但是还没有构建相应的大鼠CYP450诱导和抑制模型。

参考文献

[1]ParkBK.CytochromeP450enzymesintheheart[J].