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妊娠期药物研究的局限性

据世界卫生组织(WHO)数据显示,妊娠相关并发造成孕妇死亡或致残人数

约占全球疾病负担的7%。然而，在过去三十余年里，仅有一种新药(阿托西班)被

开发用于妊娠期女性［1］。研究显示，在进行的药品注册临床试验中，仅有0.32%

包含了妊娠期药物试验，据此可见妊娠期的药物治疗可能出现了“药物荒。但

妊娠期妇女用药十分普遍,据估计，高达90%的妇女在妊娠期间至少服用过一种

药物［2］,超过90%临床批准的药物都未在孕妇中开展过药代动力学研究,其所使

用药物的安全性及剂量信息存在严重缺失［3］。因此,妊娠期疾病的药物治疗是一

个全球重大的公共卫生问题。本文对妊娠期药物研究的现状、局限性及策略进行

阐述，为未来涉及孕妇的药物研究提供参考。

1妊娠期药物研究的历史

20世纪40年代至60年代期间，大量孕妇使用己烯雌酚来预防流产,但后来

发现，宫内暴露己烯雌酚会导致女性后代阴道透明细胞腺癌和女性生殖道先天性

异常。另外，在20世纪50年代末至60年代初，沙利度胺在全球46个国家批准上

市，其被认为是治疗妊娠期恶心、呕吐的“理想药物选择，但由于其缺乏妊娠期

安全性和有效性的人体数据，导致了全球1万多例因妊娠期服用沙利度胺而出现

海豹肢严重畸形的新生儿,这不仅给儿童及家庭带来了毁灭性的影响，还引发了

巨大法律纠纷。1961年,沙利度胺从全球范围内紧急撤市。

在沙利度胺悲剧事件发生后，美国食品和药物管理局(FDA)于1977年新增了

“禁止孕妇参加I期和II期药物临床试验”的条例。1979年,FDA开始实施妊娠

期分类标签系统，即根据药物对胎儿的危害性将之分为A、B、C、D、X5级，同时

将孕妇归为“弱势”人群，在研究中需要特殊保护。由于缺乏在这种“高风险”、

“脆弱〃人群中进行研究的动机，以及担心对发育中的胎儿产生潜在的有害影响,

制药公司一直不愿意将孕妇纳入药物开发研究和临床试验,从而导致孕妇用药的

安全性及有效性信息十分有限,90%属于超说明书用药。为了改变该现状,美国卫

生与公众服务部(HHS)于2019年取消了将孕妇分类为“弱势〃群体的规定，并鼓

励将孕妇纳入药物临床研究。另外，被全球各国广泛应用三十余年的FDA妊娠期

用药安全分级标准于2015年6月被取消，到2020年6月，所有处方药取消妊娠分

级管理，推荐使用现有的动物或临床实验数据，通过“风险概述“、“临床考量〃

和“支持数据等3个方面，个性化地评估药品在妊娠期、围产期、哺乳期妇女

中的风险［4］。

2妊娠期药物在体内的药代动力学变化

妊娠期母体、胎盘、胎儿组成一个特殊的生物学和药动学整体，这种特殊的

变化导致妊娠期多种药物生理学参数发生改变，包括药物的吸收、分布、代谢、

排泄等。近几年，越来越多的研究提示妊娠期药物使用需要区别于正常人群，特别

是对于治疗窗窄的药物。例如，全球最大的欧洲抗癫痫妊娠登iH(TheEuropean

RegistryofAntiepilepticDrugsandPregnancy,EURAP)和澳大利亚的癫痫

妊娠登十己处(AustralianRegisterofAntiepilepticDrugsinPregnancy,APR)

的研究结果均提示,受循环血容量增加、药物代谢酶活性提升、药物清除率升高

等因素影响，孕妇的抗癫痫药物血药浓度较孕前均有不同程度降低，这种差异导

致妊娠期左乙拉西坦、托毗酯和奥卡西平的血药浓度可下降30%〜50%,拉莫三嗪

的下降幅度甚至可高达70%,成为妊娠期癫痫发作的最主要原因。另外，血浆蛋白

结合率是影响药物分布的重要因素，妊娠期血浆蛋白浓度明显降低，研究显示血

浆白蛋白浓度在孕8周时平均下降1%,孕20周时下降10%,孕32周时下降13%[5],

血浆蛋白浓度降低可导致游离药物浓度增加,可能是某些药物发生毒副反应的重

要因素，例如苯妥英钠和他克莫司药物不良反应预计与血浆中未结合的药物浓度

有关。综上提示，孕妇是一个特殊的人群，其药代动力学与健康人群有很大差异，

需要更多的研究来指导妊娠期药物剂量调整。

3妊娠期药物临床试验的局限性

药物临床试验是以人体为主要研究对象,采用科学的方法对药物有效性和安

全性进行评估和验证的过程。在新药研发过程中，上市前的临床试验是非常重要

的一环。虽然早在1994年,有关临床试验的报告就提出