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声动力疗法在泌尿系肿瘤中的研究进展

【摘要】声动力疗法(SDT)通过低强度超声与声敏剂结合,提供了一种非侵入性靶向杀伤肿瘤

细胞的治疗策略。与其他部位的肿瘤相比,泌尿系统肿瘤具有良好的治疗声窗,结合低频超声

特殊的强穿透性、高靶向性等优势,SDT在泌尿系肿瘤中具有较高的治疗效率和广阔应用前

景。

【关键词】声动力疗法;纳米粒子;多模态疗法;泌尿系肿瘤

文献资料显示,2020年泌尿系癌症发病率约占36种癌症的12.5%,其中前列腺癌的发病

率位居第3位,仅次于乳腺癌和肺癌[1]。膀胱癌和肾癌等其他泌尿系肿瘤的发病率虽低于前

列腺癌,但仍存在高复发率、低生存率等问题。目前泌尿系肿瘤的传统治疗方式包括手术、

放疗、化疗和免疫治疗等,但均有一定的局限性。因此,无创、高靶向性、低/无毒性作用的

治疗策略亟待提出。声动力疗法(sonodynamictherapy,SDT)是利用低强度、低频超声激

活声敏剂介导活性氧生成,通过提升肿瘤内部活性氧水平促进凋亡发生以实现非侵入性高效

治疗肿瘤的目的[2];同时SDT可有效、便捷地联合其他治疗手段,达到更佳的治疗效果。故

本文拟从SDT的发展进程和治疗机制、声敏剂的研究进展、SDT及多模态联合治疗在泌尿系

肿瘤中的研究进展和临床转化现状进行综述。

一、SDT的发展及治疗肿瘤的机制

SDT是基于光动力疗法(photodynamictherapy,pDT)发展而来。与后者不同,SDT使用

超声代替激光作为治疗能量来源,克服了激光的穿透深度限制和传统光敏剂伴随的皮肤光毒

性等局限性。早在1989年,yumita等[3]的研究表明声敏剂血卟啉可有效介导超声刺激进而

增强细胞损伤,由此提出SDT效应。目前认为SDT治疗肿瘤可能的机制主要包括活性氧理论、

超声空化效应及热损伤[4]。①活性氧理论:超声激发声敏剂产生具有生物毒性的单线态氧,

提升肿瘤细胞内部活性氧水平,导致肿瘤细胞/组织发生不可逆性损伤[5]。②超声空化效应:

超声空化效应是一种独特的物理现象,当超声波作用于细胞膜表面时,超声产生的声能可以

迅速增加机械压力,促进组织液中产生微泡,细胞周围的微泡通过其振荡产生机械效应在细

胞膜处瞬时形成微孔,提升血管通透性和药物转运能力[6]。③热损伤:超声机械能的吸收和

转化在其传播过程中诱发热能产生,使组织温度升高进而导致癌细胞死亡。

SDT高效发生需具备3个必备因素:低频超声、氧气分子和声敏剂。声敏剂的性能和应

用对于提升治疗效率起到关键作用。声敏剂分为有机类和无机类,两者都具有很大的应用潜

力,但各具局限性。有机声敏剂大多起源于光敏剂,包括卟啉类及其衍生物、吩噻嗪类等,与

传统光敏剂类似,其水溶性差、光毒性强、靶向效率低;无机声敏剂包括二氧化钛、氧化锌等

纳米颗粒[7]。纳米类声敏剂可有效避免传统声敏剂的弊端,但其活性氧产生效率较低、生物

相容性较差。因此,如何开发安全、高效的声敏剂是SDT研究中的一个重要课题。近年来随

着纳米医学的发展,设计利用病变局部微环境特征和超声刺激性响应纳米声敏剂,在一定程

度上可以克服上述缺点,提高使用价值[8]。

二、SDT治疗泌尿系肿瘤的研究进展

1.SDT治疗前列腺癌:为提高纳米声敏剂在前列腺肿瘤中的递送效率,Meng等[9]将纳米

药物的表面优化为多突起拓扑结构。研究证实,这种病毒样纳米粒子较以往的光滑/介孔结构

的纳米粒子具有更高的药物渗透效率[10],并利用超声靶向微泡破坏技术提高生物屏障通透

性,显著提高了纳米声敏剂在前列腺癌中的富集效率和给药浓度。肿瘤特异性微环境靶向给

药对于肿瘤治疗效率的提高同样具有重要意义。组织蛋白酶B是一种蛋白水解酶,在许多实

体肿瘤的肿瘤微环境中呈过度表达和分泌。Hadi等[11]利用聚L-谷氨酸-L-酪氨酸(poly-L

-glutamicacid-L-tyrosine,PGATYR)与血卟啉制备了一种新型纳米颗粒(HPNP)用于前列

腺癌靶向治疗。血卟啉响应低频超声刺激产生活性氧进而杀伤肿瘤细胞[7],肿瘤的酸性微环

境刺激更多组织蛋白酶B的分泌,其介导PGATYR的分解并促进纳米药物在肿瘤的累积,体外

研究及在免疫缺陷小鼠的体内研究均证实其较高的治疗效率,SDT治疗24h后前列腺肿瘤体

积平均减少约36%[11]。有效的药物递送可显著改善前列腺癌治疗[12]。因此,合理设计和

合成性能优异的声敏剂纳米载体平台,有望提高晚期前列腺癌的治疗效果。Tong等[13]设计

并合成了氧化还原敏感的纳米颗粒(THPP@NPs),通过装载声敏剂四羟基