药物化学硫酸阿托品课件.pptVIP

硫酸阿托品atropinesulphate物理性质化学名为α-（羟甲基）苯乙酸-8-甲基-8-氮杂二环【3.2.1】-3-辛酯硫酸盐一水合物，为无色结晶或白色结晶粉末，无臭味苦。Mp.190~194℃，熔融时同步分解，极易溶于水，易溶于乙醇，不溶于乙醚或氯仿，水溶液为中性，可以在100℃消毒30min，遇到碱性药物（如硼砂）可引起分解。莨菪醇莨菪烷莨菪醇（椅式）莨菪醇（船式）阿托品是由莨菪酸和莨菪醇形成的脂，莨菪醇具有莨菪烷的骨架。莨菪醇中1,3,5号碳原子具有手性，皆由于内消旋无旋光性。莨菪烷和莨菪醇都具有船式和椅式两种稳定构象互为平衡，船式能量稍高，顾通常写成椅式莨菪酸α-羟甲基苯乙酸称为莨菪酸。天然）（—）莨菪酸为S-构型，由（—）莨菪酸与莨菪醇形成的脂成为（—）莨菪碱。由于莨菪酸在分离过程中极易发生消旋，所以阿托品是莨菪碱的外消旋体，其抗胆碱活性主要来源于S-(—)-莨菪碱。虽然S-(—)-莨菪碱抗M胆碱活性比消旋体强两倍，但是其中枢兴奋性比消旋体强8~50倍，所以临床使用制取更加容易，毒性更小的消旋体。阿托品碱性较强，kb=4.5X10-5，在水溶液中能使酚酞显红色。Atropine结构中脂键在弱酸性、近中性条件下较稳定，pH3.5~4最稳定，碱性时容易水解，生成莨菪醇和消旋莨菪酸鉴别反应阿托品用发烟硝酸加热处理产生硝基化反应，生成三硝基衍生物；再加入氢氧化钾醇溶液和一小粒固体氢氧化钾，初现深紫色，后转暗红色，最后颜色消失。此反应为vitali反应，是莨菪酸的特异反应将阿托品和硫酸以及重铬酸钾加热时，水解生成的莨菪酸被氧化生成苯甲醛，有苦杏仁特异臭味阿托品能与多数生物碱显色剂及沉淀剂反应。阿托品可经提取法和全合成法制备。目前我国主要从茄科植物颠茄、曼陀罗及莨菪中分离提取到粗产品之后，经过氯仿回流或冷稀碱处理使之消旋后制备阿托品。从这些植物中除了阿托品外还能提取到东莨菪碱，以及后来分离得到的山莨菪碱和樟柳碱。阿托品具有外周及中枢M受体拮抗作用，但对M1受体和M2受体缺乏选择性。能解除平滑肌痉挛，抑制腺体分泌，抗心律失常，抗休克，临床用于治疗睫状肌炎症及散瞳，还用于有机磷酸酯类农药中毒的抢救。阿托品的中枢兴奋性被视为毒副作用，为了减少这一毒副作用，将阿托品做成季铵盐，降低脂溶性，难以通过血脑屏障从而不能进入中枢神经系统，主要用于消化道和呼吸道解痉溴甲阿托品和异丙阿托品均为阿托品的季铵盐，脂溶性低，不能进入中枢神经系统，分别用于消化系统和呼吸系统。后马阿托品由托品与羟基苯乙酸成脂，属于短时作用药，用于散瞳。东莨菪碱结构中氨基醇部分为莨菪品（又称东莨菪醇），与托品相比，在6,7位之间多了一个β-取向的氧桥基团，莨菪品具有左旋性，遇稀碱易发生消旋化。（—）-托品活性比消旋体大两倍，临床多用其氢溴酸盐，莨菪品作用于阿托品类似，从而易通过血脑屏障和胎盘，不同的是莨菪品对中枢神经有明显的抑制作用，临床作为镇静药，用于全麻前给药、预防和控制晕动症、震颤麻痹，还用于内脏平滑肌痉挛、睫状肌麻痹和有机磷脂中毒的抢救等。为了降低中枢作用，将其做成季铵盐，从而出现了一些半合成的类似物，如甲溴东莨菪碱、氧托溴铵、和丁溴东莨菪碱，这些药物分别用于溃疡和胃肠道痉挛，慢性支气管炎和支气管哮喘，解除内脏绞痛和各种内窥镜检查的术前用药。噻托溴铵是东莨菪碱的季铵类半合成类似物，可以选择性的对M受体进行阻断，为M1、M3受体拮抗剂，对支气管的扩张可持续24h以上，用于慢性阻塞性肺疾病的维持治疗。山莨菪碱氨基醇部分为6-（—）-羟基莨菪醇。山莨菪碱阻断M胆碱受体作用与樟柳碱相似或稍弱。临床用于抢救感染中毒性休克，治疗血栓及各种神经痛等。樟柳碱与东莨菪碱化学结构不同之处是以樟柳酸（α-羟基托品酸）代替了托品酸，临床用其氢溴酸盐治疗血管性头痛、眼底疾病、震颤麻痹、支气管哮喘、晕动病、有机磷农药中毒等。对比阿托品，东莨菪碱，山莨菪碱和樟柳碱，区别只是6,7位的氧桥基团和6位以及莨菪酸α位羟基的有无。比较药理作用发现，氧桥与羟基的存在与否，对药物中枢作用有很大影响。氧桥的存在使分子脂溶性增强，中枢作用随之增强。而羟基使分子极性增强，中枢作用随之减弱。东莨菪碱有氧桥，中枢作用最强，对大脑皮层抑制明显，临床作为镇静药，是中药麻醉的主要成分，并对呼吸中枢有兴奋作用。阿托品木有氧桥，无羟基，仅有兴奋呼吸中枢的作用。樟柳碱虽有氧桥但同时α位有羟基，综合作用弱于阿托品，东莨菪碱有6位羟基，中枢作用最弱