乙型肝炎病毒相关肝胆管细胞癌起源细胞的研究进展2024（全文）.doc

乙型肝炎病毒相关肝胆管细胞癌起源细胞的研究进展2024(全文)

肝胆管细胞癌(intrahepaticcholangiocarcinoma,ICC)又称肝内胆管癌，是原发性肝癌的一种类型。目前在全世界范围内，ICC发病率和死亡率呈逐年上升趋势，但其治疗方式仍比较局限，总体治疗效果不佳。对于不能手术的ICC患者，全身化疗仍是主要治疗手段。尽管已有研究结果证实，以IDH1/2、FGFR2等为靶点的靶向药物有可能使ICC患者生存获益，免疫治疗[如程序性死亡受体配体1(programmeddeath-ligand1,PD-L1)抑制剂]联合化疗等联合治疗方案也展现出一定效果[1-4]。但靶向免疫治疗有效靶点突变率低、生存获益不明显等问题仍是制约ICC患者长期生存的重要因素。ICC可分为肿块型、管周浸润型和管内生长型3个亚型[5]。其中肿块型ICC大多数位于肝外周的肝实质中，以肝脏肿块形式出现，亦称为外周型ICC,是本文所讨论的类型(以下ICC均指肿块型ICC)。探究ICC起源，对提高疾病的认识，制订合理治疗策略具有重要意义，而对于ICC的起源，目前尚存在争议，主流观点认为其可能起源于胆管上皮细胞或肝细胞。

既往ICC的发生多与胆道疾病相关，如胆管结石、原发性硬化性胆管炎、华支睾吸虫等引起胆管上皮损伤及局部的慢性炎症[6]。但近年来，越来越多的研究显示，乙型肝炎病毒(hepatitisBvirus,HBV)感染也是ICC的危险因素[7-10]。但HBV感染导致ICC的起源及具体机制尚未明确[11-12]。早期研究发现，在ICC的组织内可以检测到HBVDNA[13],

且HBV可能感染胆管上皮细胞[14-15]。因此，早期的学者认为，HBV诱导ICC的形成是由于HBV直接感染胆管上皮细胞并导致胆管上皮细胞癌变。然而HBV感染胆管上皮细胞的机制尚未得到充分论证。而HBV属于嗜肝DNA病毒，具有非常严格的宿主范围和嗜肝性的特点[16-17]。必威体育精装版的研究亦发现，HBV并不能感染正常的胆管上皮细胞，并进一步推测在HBV感染背景下发生的ICC[HBV相关ICC,即HBV感染者发生的ICC,即乙型肝炎表面抗原(hepatitisBsurfaceantigen,HBsAg)阳性患者发生的ICC]可能来源于肝细胞[18]。基于此，本文旨在论证HBV相关ICC可能主要起源于肝细胞，而不是胆管上皮细胞。

1.肝细胞可作为肝胆管细胞癌起源细胞的研究

1.1肝细胞具有分化为胆管细胞的潜能

肝细胞与胆管上皮细胞有相互转化的潜能。在肝细胞增殖受到抑制时，起源于胆管细胞的肝祖细胞会转化为肝细胞；而如果胆管细胞受到抑制，门静脉周围的肝细胞就会转化为胆管细胞，类似于胚胎发育过程中发生的转化[19]。Tarlow等[20]发现肝细胞自身有高可塑性，在慢性肝损伤期间可通过重编程去分化形成Sox9+的类肝前体细胞，这些细胞具有再分化形成肝细胞和胆管细胞的能力。Yanger等[21]也发现，使用肝细胞特异性启动子的腺病毒可将肝细胞重编程为具有部分胆管形态的HNF4a+/Sox9+/OPN+/HNF1β+双相细胞，实现肝细胞部分转分化。

1.2动物模型中的肝细胞可以诱导形成ICC

近年来，高压水动力注射基因转染法作为一个新的小鼠肝癌造模方式备受关注。该方法通过对小鼠尾静脉注射大量的质粒溶液，导致短暂性心功能障碍和下腔静脉积液，巨大的水压使质粒溶液逆行进入肝脏，同时增加了肝窦内皮细胞窗孔，最终使质粒DNA到达肝细胞[22]。透射电子显微镜在注射后可见到肝细胞中出现大量囊泡结构，免疫组织化学法也可显示肝细胞被转染并表达目的质粒[22-23]。这表明该种转染方法有较高的特异性，可使目的质粒主要进入肝细胞并表达。

研究者们已经使用高压水动力注射基因转染法建立了多种肝癌模型，包括ICC模型。Fan等[24]通过将NICD质粒与AKT质粒共同注射到小鼠尾静脉中激活Notch和AKT信号通路，同时用肝细胞特异性启动子甲状腺素结合球蛋白(thyroxinebindingglobulin,TBG)进行谱系追踪，发现正常分化的肝细胞转化为不典型的胆管细胞从而导致ICC的形成。Wang等[25]也采用谱系追踪技术，经小鼠尾