治疗慢性心力衰竭药物临床试验技术指导原则.docx

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一、概述 1

二、适用范围 2

三、临床药理学试验 2

（一）药代动力学试验 2

（二）药效学试验 3

（三）药物相互作用研究 3

四、探索性临床试验 4

五、确证性临床试验 4

（一）试验人群 5

（二）背景治疗 6

（三）对照的选择 6

（四）剂量选择 7

（五）试验周期 7

（六）有效性评价 7

（七）安全性评价 14

六、特殊人群试验 15

主要参考文献 17

一、概述

慢性心力衰竭（Chronicheartfailure,CHF）是多种原因导致心脏结构和/或功能的异常改变，使心室收缩和/或舒张功能发生障碍，从而引起的一组复杂的临床综合征，症状呈慢性进展性，死亡率和再住院率较高。流行病学调查显示，我国35岁及以上人群心力衰竭的患病率为1.38%，60~79岁人群为3.09%，80岁及以上人群达到7.55%。根据对患者初次评估左心室射血分数（Leftventricularejectionfraction，LVEF）的水平，可分为射血分数降低（HFwithreducedEF，HFrEF，LVEF≤40%）、射血分数轻度降低（HFwithmildlyreducedEF，HFmrEF，40%＜LVEF＜50%）和射血分数保留（HFwithpreservedEF，HFpEF，LVEF≥50%）的心力衰竭。

目前，治疗慢性心衰的药物包括：1.有证据表明能降低死亡和/或心衰住院风险的药物，如血管紧张素转化酶抑制剂、β受体阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂、血管紧张素受体拮抗剂、血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂、钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂、可溶性鸟苷酸环化酶激动剂等；2.用于缓解症状和改善功能的药物，如利尿剂、洋地黄类和其它血管扩张剂等。

二、适用范围

本指导原则旨在为治疗慢性心力衰竭药物的临床试验提供技术建议，适用于化学药品和治疗用生物制品的药物研发。本指导原则主要讨论临床试验设计的重点关注内容。在应用本指导原则时，还应同时参考国际人用药品注册技术协调会（ICH）和其他国内已发布的相关技术指导原则。

本指导原则适用于治疗慢性心力衰竭药物的评价，仅代表当前建议，将基于科学研究进展进一步更新。

三、临床药理学试验

（一）药代动力学试验

应在一定剂量范围内开展人体药代动力学试验，以明确药物在人体内吸收、分布、代谢和排泄特征，用于支持后续临床给药方案。应开展剂型相关的生物利用度试验，为制剂开发过程中处方优化或工艺变更等提供充分依据。对于口服剂型，一般应选择一个合适的剂量进行食物影响试验，考察食物对药物生物利用度的影响。

人体药代动力学试验一般首先在健康受试者中进行，以减少疾病本身对结果判定的影响。考虑到心力衰竭患者中的药物吸收、分布、代谢和排泄以及不同组织中的递送可能会发生改变，需要在患者人群中进行药代动力学试验。

一般应通过物质平衡研究获得药物及其代谢产物在人体的消除途径和程度等信息。

此外，开展适宜的人体药代动力学影响因素试验，可阐明年龄、性别、种族等因素对药代动力学特征的影响。如已有研究表明药物主要通过肝脏和/或肾脏消除，应在肝功能损害和/或肾功能损害患者中开展药代动力学试验，以支持相应患者的临床给药方案。

（二）药效学试验

药效学试验一般包括（基于作用机制及靶点）药物对血流动力学参数（如每搏输出量、肺毛细血管楔压[PCWP]）和心率的影响以及对心脏电生理、靶器官的影响。

需要对不同严重程度心功能分级的慢性心力衰竭患者进行研究（具体取决于目标适应症）。需要通过血流动力学评估药物的药效作用。若非临床数据或同类靶点药物提示药物对心脏电生理有影响，或药物作用机制涉及心脏电生理，则应充分探索药物潜在的致心律失常作用。如药物对心肌耗氧量以及冠状动脉血流有潜在影响，药效评价应包括相应的研究。

药效学试验应与药代动力学试验结合开展，以评价药物的剂量-暴露-效应关系。

（三）药物相互作用研究

应根据药物的作用机制、体内代谢消除过程、用药人群可能的合并用药情况以及同类作用机制的药物已知相互作用的信息，合理设计药物相互作用研究。

应考察试验药物与其他心衰治疗药物之间潜在的药代动力学和药效学相互作用，同时，应关注试验药物与慢性心力衰竭常见合并症用药之间的相互作用，并评估其对临床有效性和安全性的影响。

四、探索性临床试验

探索性临床试验可识别出可能从试验药物获益的患者人群，探索药物剂量-暴露量-效应之间的关系，并明确有效剂量范围，为确证性临床试验提供给药方案的依据。

剂量探索试验应确定安全有效的剂量范围。固定剂量试验可能有助于评估新药的有效性和安全性，可采用平行、双盲、安慰剂（或阳性药）对照设计。根据药物特征选择剂量探索试验的评价指标，应评估临床症状，同时根据药物作用机制选择其它相关指标进行评估，包括