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Wnt信号通路中调节因子分泌型卷曲相关蛋

白在风湿病中的研究进展

作者：高月唐芳马武开兰维娅蒋总蔡鑫樊梅金泽旭秦瑶彭金龙

来源：《风湿病与关节炎》2021年第10期

【摘要】分泌型卷曲相关蛋白（sFRPS）作为一个可溶性蛋白家族，被认定为Wnt/β-连

环蛋白（β-catenin）信号通路的调节因子之一，对Wnt/β-catenin信号通路有双向调节作用。其

中，sFRPS对Wnt/β-catenin信号通路的调控受到其所处细胞环境、自身浓度和细胞膜上相关受

体表达不同等因素影响。sFRPS通过调节Wnt/β-catenin信号通路，或者直接作用于相關靶点，

参与类风湿关节炎、骨关节炎、骨质疏松症等风湿病的生理、病理改变，在维持骨稳态和调节

骨代谢中发挥作用。

【关键词】风湿病;分泌型卷曲相关蛋白;Wnt/β-catenin信号通路;研究进展;综述

风湿病是以炎症产生和组织退化为主要特征，从而影响骨、关节及其周围软组织的一类

疾病[1-2]。

信号通路Wnt及其相关因子的异常表达与多种风湿病有关，尤其是在类风湿关节炎

（rheumatoidarthritis，RA）、骨关节炎（osteoarthritis，OA）、骨质疏松症（osteoporosis，

OP）等与骨关节病变相关的风湿病中。Wnt信号通路不仅参与胚胎发育时期的骨骼或组织生

成，也能够调节成人体内的组织稳态，其异常激活会导致癌症、关节软骨破坏等，但当其被抑

制时也会阻碍伤口愈合、骨形成等[3]。其中Wnt蛋白在关节软骨的生长、稳态维持及退化过

程中起主要调节作用[4]。分泌型卷曲相关蛋白家族（sFRPS）作为Wnt信号通路的细胞外调节

因子之一，既可以与Wnt蛋白结合，也可以与细胞膜上受体卷曲蛋白（FZD）结合，影响Wnt

信号通路的表达。sFRPS与Wnt配体、FZD受体、低密度脂蛋白受体相关蛋白（LRP）等相互

作用，也能在骨、关节软骨形成及组织内稳态维持过程中起作用，与风湿病的产生有一定关

系。

1Wnt/β-连环蛋白（β-catenin）信号通路

CABRERA等科学家在1987年确定了小鼠乳腺肿瘤病毒中的Int-1基因与果蝇无翅基因同

源，随后NUSSE等科学家将Int-1基因命名为Wnt基因家族[5]。同时，由Wnt家族参与的

Wnt信号通路可以被分成3条不同的通路，分别为1条经典信号通路——Wnt/β-catenin信号通

路，2条非经典信号通路——Wnt/Ca2+信号通路和平面信号极性信号通路（Wnt/PCP）。这3

条Wnt信号通路都可通过Wnt配体与FZD受体的结合而被激活。在哺乳类动物中，有19种不

同的Wnt配体和10种FZD受体，这19种不同的配体都是长度为350～400个氨基酸的分泌型

糖蛋白，结构中都包含23～24个半胱氨酸残基[6]。10种FZD受体都是7通道跨膜蛋白[7]，

其富含半胱氨酸的结构域CRD有120个半胱氨酸残基，其中有10个保守的半胱氨酸基因序

列，通过二硫桥连接[8]。具体来讲，Wnt信号通路的激活是依靠FZD受体中可溶性结构域

CRD与Wnt配体结合而成[9]。

其中，经典信号通路是一类主要由β-catenin介导的、多种蛋白参与的高度保守的信号通

路[10]。近年来，关于这条信号通路的作用机制研究受到越来越多的关注，其从胚胎时期至人

生长发育期间，参与细胞增殖、分化、凋亡，影响人体各种生理、病理过程。当FZD受体与

单跨膜分子低密度脂蛋白受体相关蛋白（LRP5/LRP6）协同，形成FZD-LRP二聚体时结合

Wnt配体，Wnt/β-catenin信号通路激活。随后，LRP尾部被糖原合成酶激酶（GSK-3β）磷酸

化后，招募支架蛋白Axin，诱导酪氨酸蛋白激酶Ⅰ散乱蛋白（Dsh/Dvl）磷酸化，使包含

Axin、β-catenin、GSK-3β等物质的破坏复合体降解，从而抑制β-catenin磷酸化，使β-catenin

在细胞质内积累，最终进入细胞核内与T细胞因子/淋巴样增强因子（TCF/LEF）结合，参与

相关靶基因的表达或转录，如作用于基质金属蛋白酶（MMPs）、细胞周期蛋白D1（Cyclin

D1）等[11]。

2sFRPS与Wnt/β-catenin信号通路

哺乳动物中表达的sFR