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免疫缺陷小鼠在白血病研究中的新进展

作者：李仲霞(综述)王跃嗣贾秀红(审校)作者单位：滨州医学院附属医院儿科滨州市

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【关键词】免疫缺陷小鼠，模型；白血病

免疫缺陷动物（immunodeficientanimal）是指由于先天性遗传缺陷或用人工方法造成一种或

多种免疫系统组成成分缺陷的动物。它源于1962年苏格兰医师Issacson等首先发现的无胸

腺裸小鼠。1969年，丹麦学者Rygaard首次成功的将人类恶性肿瘤移植于裸小鼠体内，在

裸小鼠体内存活并生长，开创了免疫缺陷动物研究和应用的新里程碑。近三十多年来对免疫

缺陷小鼠有了深入的研究，相关品系因此建立，并广泛应用于医学生物学研究，尤其在肿瘤

学、免疫学中的应用。笔者综述了免疫缺陷动物的发展现状以及其在白血病研究中的应用新

进展。

1免疫缺陷小鼠的概况

1.1SCID小鼠(严重联合免疫缺陷小鼠)1983年Bosma等［１］发现C.B217纯系

小鼠16号染色体上的重症联合免疫缺陷(SCID)基因发生隐性突变后，小鼠缺乏功能成熟

的T和B淋巴细胞而称为SCID小鼠。该小鼠胸腺、脾、淋巴结的重量不及正常的30%，

体内T和B淋巴细胞联合缺陷,是建立急性淋巴细胞白血病（ALL）的有效模型，应用广

泛。另外，Ohsugi等［２］使用5、7、9、11周的B17scid/scid(SCID)小鼠来建立模

型,结果5周龄的小鼠100%有肿瘤形成，7周龄小鼠肿瘤形成率为50%，9周龄小鼠为20%，

11周龄的小鼠没有大体肿瘤形成。说明小鼠周龄对模型的建立也有重要影响。

1.2NOD/SCID小鼠(非肥胖糖尿病型重症联合免疫缺陷小鼠)SCID小鼠NK细胞及

巨噬细胞功能正常。有2%～23%的小鼠出现淋巴细胞免疫功能恢复(渗漏现象)，这明显影

响了SCID小鼠的更广泛应用。为提高人类肿瘤异种移植的成功率，人们将SCID小鼠与不

同遗传背景品系小鼠杂交，NOD/SCID由此产生。这种小鼠是SCID小鼠与糖尿病小鼠的杂

交产物，它不仅有SCID小鼠的V(D)J重排缺陷，还缺乏功能性NK细胞及循环补体,抗原

呈递细胞分化及功能不良，并且不发生自身免疫性糖尿病，由于SCID基因抑制了淋巴细胞

的成熟，NOD特异性基因抑制了先天免疫，因而是一种免疫缺陷更严重、更易于异种移植

成功并可稳定应用的动物模型。NOD/SCID是最易于建立AML模型的免疫缺陷小鼠，如

Ninomiya等［３］使用该种小鼠研究维A酸综合征(RAS)的病理生理机制。

1.3NODscidIL2rgamma(null)鼠2002—2005年又有不同学者分别独立研究了

一种更为有效的小鼠模型，此研究是在NODSCID小鼠模型的基础上导入一个靶向突变，

即IL2受体γ链缺失突变。已有报道NODscidIL2rgamma(null)鼠在人类淋巴造血

系统移植物植入和功能方面明显优于NODSCID小鼠［４］。这种免疫缺陷小鼠缺乏适应

性免疫功能，在固有免疫中表现多种缺陷，并且有助于提高人类淋巴造血系统移植物植入水

平［５］。

1.4其他免疫缺陷小鼠2000年，带有IL2rgnull基因的NOD/ShiscidIL

2rgammanull(NOG)小鼠品系终于建立并能维持高繁殖效率。随后，有学者将人类造血干细

胞(HSC)移植入这些小鼠中后，证明它们是非常有效的人源小鼠，是研究人类疾病的更为有

效的工具。此品系小鼠是由IL2rgammanull鼠和NOD/Shiscid小鼠回交后的第十代。

将NODSCID小鼠的骨髓细胞通过尾静脉输注给经半致死量射线照射的BALB/C后，成

为嵌合小鼠［6］，该小鼠容易植入人的组织细胞，包括造血系统肿瘤细胞。另外，Norén

Nystrm等［７］用T淋巴细胞白血病(TLL)动物模型来评价血管形成抑制因子TNP2470

的抗肿