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队列基因组学与冠心病精准医学

【摘要】冠心病发病与遗传因素密切相关。该文从队列基因组学和冠心病精准

医学的角度，介绍了利用大规模人群队列进行的基因组学遗传分析在冠心病创新

型治疗药物研发及患病风险精准评估与预警方面的创新研究与临床应用。同时，

总结并评论了冠心病遗传学领域的重要研究方法和成果，特别是在基于大规模人

群队列解析冠心病遗传基础、发现致病基因及治疗新靶标以及进行遗传风险评估

等方面的进展。最后，对该领域当前面临的主要挑战进行了剖析，并展望了我国

冠心病精准医学的发展前景。

【关键词】冠心病；人群队列；基因组学；精准医学；关联分析；

多基因风险评分；遗传风险评估

冠心病严重危害人类生命健康，每年造成超过900万人死亡［1］。在发达

国家如美国和英国，通过积极实施预防医学策略，冠心病的流行趋势在20世纪

60至70年代出现拐点，其发病率和死亡率逐年下降［2-4］。然而，《中国心

血管健康与疾病报告2023》的数据显示，近20年来我国冠心病的患病率和死亡

率均呈持续上升趋势［5］。因此，冠心病的精准防治仍是我国医疗保健领域面

临的主要挑战。

尽管冠心病防治在基础研究与临床实践领域均取得了明显进展，但当前药物

治疗效果仍不够理想，即使采用降脂、降压和阿司匹林等多种药物的联合治疗方

案，冠心病患病风险也仅降低30%~45%［6-7］。主要原因在于冠心病的危险因

素众多、病理机制多样且临床表现及预后转归复杂。因此，对于疾病的治疗策略

不能一概而论，必须通过创新性的研究策略来阐明患病个体的具体病因，从而开

展有针对性的精准治疗，才能有效改善治疗效果、降低残余风险。

队列基因组学是一门专注于将队列研究与基因组学技术进行紧密结合的学

科，其研究目标在于深入探讨基因与环境、生活方式、疾病发病率以及其他影响

人类健康的因素之间的复杂相互作用。队列基因组学通过长期追踪大规模人群，

系统性地收集队列成员在遗传、健康状况、临床诊断、生活方式和环境暴露等多

方面的数据，旨在深入理解基因与环境等因素如何共同影响个体的健康状况和疾

病发展。通过对大规模人群多维数据的精确测量与深入分析，队列基因组学能够

有效揭示个体的复杂病因，进而为疾病的精准治疗提供科学依据和指导。

一、队列基因组学与药物研发

队列基因组学在研究个体基因与疾病之间的因果关系方面具有明显优势。遗

传基因是首要致病因素，且终生稳定、不易受到外界干扰，因此，遗传研究被视

为指导创新药物研发的理想工具。例如2021年美国食品药品监督管理局（FDA）

批准的50个药物中2/3的药物有遗传学证据的支持［8］，Minikel等［9］的

研究显示，有遗传学证据支持的新药研发成功率能够提高2.6倍。目前，新药研

发的平均周期长达12.5年，耗资高达25亿美金［10］，队列基因组学研究对于

促进新药研发、降低研发成本具有重要意义。

流行病学调查显示，低密度脂蛋白胆固醇（low-densitylipoproteinch

olesterol，LDL-C）为有害胆固醇，而高密度脂蛋白胆固醇（high-density

lipoproteincholesterol，HDL-C）与心血管疾病风险降低相关［11］。然而，

孟德尔随机化的遗传因果分析结果显示，仅LDL-C与冠心病风险存在因果关系，

HDL-C和疾病风险只有相关性而没有因果关系［12］。因此，围绕降低LDL-C

研发的治疗药物，如前蛋白转换酶枯草溶菌素9（proproteinconvertasesubt

ilisin/kexintype9，PCSK9）抑制剂、NPC1L1（Niemann-PickC1-like

1）抑制剂等均取得明显成效［13-18］，而针对HDL-C的药物如烟酸类药物均

未达到预期效果［19］。NPC1L1基因失活突变与LDL-C水平和冠心病风险降低

相关［18］，依折麦布（通过抑制NPC1L1的蛋白质产物来减少胆固醇吸收）的

成功研发进一步验证了NPC1L1失活突变可有效减少心血管事件［13］。尽管脂

蛋白相关磷脂酶A2在流行病学和模式动物研究中均表现出良好效果［20-21］，

但在入选了28000多例冠心病患者的随机临床试验中脂蛋白相关磷脂酶A2抑制

剂被证明无效［22-23］。脂蛋白相关磷脂酶A2基因常见和罕见变异相关的遗

传学研究表明，这些变异与冠心病风险无显著相关性，从遗传学角度进一步印证

了临床试验结果［24-25］。这些