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双特异性抗体在淋巴瘤中的治疗进展

【摘要】淋巴瘤是一种淋巴细胞恶性增殖性疾病。随着嵌合抗原受体T细胞疗

法及自体造血干细胞移植疗法的应用，淋巴瘤患者的预后明显改善，但仍会出现

复发进展。双特异性抗体能同时结合免疫细胞和肿瘤细胞表面的靶分子，在疾病

的不同阶段均展现了显著的有效性和良好的安全性，在淋巴瘤的未来具有非常好

的应用前景。本文就双特异性抗体治疗淋巴瘤的研究进展进行综述。

【关键词】淋巴瘤；免疫治疗；双特异性抗体

淋巴瘤是常见的恶性肿瘤之一，随着对各种恶性肿瘤免疫机制研究的不断深

入，免疫治疗逐渐被重视，淋巴瘤患者的生存获得了很大的改善。双特异性抗体

是一种新型免疫靶向药物，能够同时结合2个不同抗原或同一抗原的2个不同表

位，为淋巴瘤治疗提供新的方向。本文综述不同种类双特异性抗体治疗淋巴瘤的

疗效与安全性，探讨双特异性抗体治疗淋巴瘤的未来发展方向。

一、双特异性抗体的种类与作用机制

双特异性抗体根据结构是否存在Fc区域分为IgG样和非IgG样两类。IgG

样双特异性抗体具有Fc介导的杀伤功能，循环半衰期更长，因此给药次数较少。

非IgG样双特异性抗体结构大多以单链Fv（singlechainFv，ScFv）为基础构

成，分子量较小，易穿透组织屏障，但需要增加给药剂量以及缩短间隔周期。双

特异性T细胞衔接器是非IgG样双特异性抗体的一种，其通过肽段连接针对肿瘤

抗原的ScFv与针对CD3的ScFv，在临床应用最多。

目前处于临床试验中的双特异性抗体主要有7种作用模式［1］。大部分双

特异性抗体同时靶向肿瘤细胞和免疫细胞，在肿瘤细胞周围激活免疫效应细胞，

进行肿瘤杀伤。针对肿瘤细胞，可靶向CD20、CD19等肿瘤相关抗原，也可靶向

程序性细胞死亡配体1以减弱对T细胞的抑制。针对免疫细胞，以靶向T细胞多

见，根据T细胞表面受体不同，分为靶向CD3的双特异性抗体和靶向共刺激分子

的双特异性抗体。此外，还可靶向其他免疫细胞，包括自然杀伤细胞或巨噬细胞

以及树突状细胞。小部分双特异性抗体仅靶向免疫细胞，通过靶向双重免疫检查

点，如程序性细胞死亡蛋白1和细胞毒性T细胞相关蛋白-4，或靶向2个T细

胞的共刺激分子，以增强抗肿瘤作用。

二、双特异性抗体治疗淋巴瘤相关临床研究

（一）CD20/CD3和CD19/CD3

CD19与CD20是B细胞表面特异性跨膜蛋白，在淋巴瘤细胞中广泛表达。CD

3分子在绝大多数成熟T细胞表面表达。目前针对CD20/CD3与CD19/CD3的双抗

开展的研究最多。

1.blinatumomab：这是最早用于临床的CD19/CD3的双特异性T细胞衔接器，

在中国已经获批准用于治疗成人及儿童复发或难治性前体B细胞急性淋巴细胞

白血病。

blinatumomab在复发或难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-cellnonHodgk

inlymphoma，B-NHL）中表现出良好的疗效与安全性。一项Ⅱ期临床试验评估

了blinatumomab作为复发或难治性B-NHL的二线治疗的疗效与安全性（NCT02

910063研究）［2］。研究显示一线标准治疗失败后的41例复发或难治性弥漫

大B细胞淋巴瘤（diffuselargeB-celllymphoma，DLBCL）患者客观缓解率

（overallremissionrate，ORR）与完全代谢缓解（completemetabolicre

sponse，CMR）率分别为37%与22%，71%患者出现≥3级不良反应，中位总生存

（overallsurvival，OS）时间为11.2个月［3］。不良反应更低的皮下给药在

复发或难治性惰性B细胞淋巴瘤患者中的安全性得到初步验证，期待进一步研究。

blinatumomab正在向一线治疗推动。一项多中心的Ⅱ期临床试验验证了bl

inatumomab治疗经过6个周期利妥昔单抗联合化疗的高危DLBCL的疗效与安全

性（NC究）［4］。该研究纳入28例患者，ORR与完全反应率（co

mpleteresponserate，CRR）分别为89.3%与85.7%，1年无进展生存（progr

essionfreesurvival，PFS）率与OS率分别为95%与82%。安全性方面，32.1%

的患者出现≥3级治疗相关不良事件（treatmentrelatedadverseevents，T

RAE）。

2.mosun