重组腺相关病毒载体类体内基因治疗产品临床试验申请药学研究与评价技术指导原则.docx

重组腺相关病毒载体类体内基因治疗产品

临床试验申请药学研究与评价

技术指导原则

国家药品监督管理局药品审评中心2024年01月

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一、前言

体内基因治疗产品一般选用适当的载体或转染方式将外源基因（或基因编辑工具）导入人体，通过替代、补偿、阻断、修正特定基因以达到治疗疾病的目的。重组腺相关病毒（recombinantadeno-associatedvirus，rAAV）载体因其理化性质稳定、致病性弱、整合风险低、外源基因表达持久等结构和生物学方面的优势，已成为体内基因治疗领域研究、应用最为广泛的载体之一。

为规范和指导以rAAV为载体的体内基因治疗产品（以下简称为“rAAV载体类产品”）按照药品研发规律和相关技术管理规范进行研究，提交符合临床试验申报要求的药学研究资料，根据《中华人民共和国药品管理法》、《药品注册管理办法》等相关法律法规制定本指导原则。本指导原则仅基于此类产品现阶段的研发水平和科学认知，从技术审评的角度对此类产品在申报临床试验时应完成的药学研究提出一般性建议。因不同产品在设计和临床应用方面可能存在差异，具体品种的药学研究可采用具体问题具体分析的原则，但应能满足药学技术评价的需求，并符合临床试验用药品质量的要求。后续，相关技术要求将随着行业水平的提高、技术的进步，以及产品认知的积累逐步完善。

二、适用范围

本指导原则中的rAAV载体是指基于腺相关病毒的结构

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和理化特性，经设计和重组改造所形成的用于携带外源目的基因（或核酸片段）的病毒载体。本指导原则主要针对应用于体内基因治疗的rAAV载体类产品在申报临床试验时应完成和提交的药学研究信息提出建议。

需要说明的是，对于携带基因编辑工具的rAAV载体类产品，由于其作用机制涉及对人体细胞基因组的编辑操作，而当前此类产品的人体研究经验较为有限，因此仍属于风险相对较高的产品，可能需要开展更全面的风险评估和质量控制。随着研究的深入和经验的积累，相关研究在参考本指导原则的同时，可能需要适当补充和完善相关的技术要求。

三、一般原则

临床试验申报阶段，rAAV载体类产品可参考《中国药典》的相关要求（尤其是“人用基因治疗制品总论”的要求），结合申报阶段的特点，制定合理的药学研究计划和质量控制策略。临床试验用药品应按照“《药品生产质量管理规范（2010年修订）》临床试验用药品附录”（2022年第43号）的相关要求进行生产。临床试验用药品的研发、生产、使用和废弃处理应符合生物安全相关法律法规的要求。

按照药品研发的rAAV载体类产品应遵循药品研发的一般规律，在临床试验申报时提供必要的药学研究信息，说明和/或证明产品设计的合理性，生产工艺的可重复性，临床试验用药品质量的可控性，分析药品风险控制策略的合理性和

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充分性，最大程度降低药品的安全性风险，以支持临床试验的开展。

rAAV载体类临床试验用药品可参考《体内基因治疗产品药学研究与评价技术指导原则（试行）》中的一般原则进行风险分析和控制。在临床试验申报阶段一般应完成临床试验用药品生产相关的种子批、细胞库的制备和检定，并开展必要的稳定性研究，以支持临床试验用药品生产所需的传代代次。基于产品特点，完成临床试验用药品生产工艺的开发和初步确认，并建立必要的生产过程中控制项目。选择代表性样品开展质量研究，并基于对产品质量属性的理解和前期的数据积累建立临床试验用药品的质量标准。质量控制相关分析方法经研究确认，应能满足分析和质量控制的需求。基于产品设计和作用机制，初步建立生物学活性分析方法。临床试验用药品的稳定性研究结果应能支持开展临床试验。

由于不同产品之间的风险可能不同，不同研发阶段的产品可能存在设计和工艺方面的差异，为支持人体临床试验的安全性，申报临床试验时需提供支持申报的非临床研究样品与拟用于临床试验的药品在生产用物料、生产工艺、质量等方面的对比信息。临床试验用药品的质量不得劣于非临床研究用样品的质量，尤其需要关注与安全性相关的质量属性。

四、生产用物料

生产用物料是指产品生产过程中所使用的生物或化学材

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料，包括起始原材料（如生产/包装用细胞、包装用质粒、包装用病毒等）、生产过程使用或添加的物料（如培养基及其添加成分、核酸酶、纯化填料、缓冲盐、转染试剂等）、辅料，以及生产用耗材（如细胞培养袋、滤膜、深层滤器、储液袋、传输管路、暂存容器等）等。

1.起始原材料

不同病毒包装系统包装生产的rAAV载体在基因组稳定性、包装效率、外源因子的引入风险等方面可能存在一定差异，建议结合产品特点和风险选择合适的包装系统用于