新型抗菌药物头孢地尔的基本特性及临床应用的研究进展 .pdfVIP

新型抗菌药物头孢地尔的基本特性及临床应用的研究进展

摘要随着多重耐药革兰阴性菌的检出率逐渐增加，患者死亡率显著增加，已成为全球公共

卫生难题。头孢地尔作为新型铁载体头孢菌素，具有广泛的抗菌活性，因其“特洛伊木马”策

略，通过铁转运体进入细胞周质，并克服了革兰阴性菌常见的膜孔蛋白丢失、外排泵高表达、

产碳青霉烯酶等耐药特性，成为多重耐药革兰阴性菌治疗的新选择。该文综述了头孢地尔的

作用机制、抗菌谱及体外活性、药动学/药效学特性、临床应用、安全性及其耐药性，以期

为临床应用提供参考。

关键词头孢地尔；铁载体头孢菌素；多重耐药革兰阴性菌；作用机制；体外活性

目前，革兰阴性菌（Gram-negativebacteria，GNB）因其对碳青霉烯的耐药性、高发

病率和死亡率已成为全球健康问题的重要“威胁”之一美国疾病控，制与预防中心已将碳青霉

烯耐药肠杆菌（carbapenem-resistantEnterobacteriaceae，CRE）和碳青霉烯耐药不动杆

菌（carbapenem-resistantAcinetobacterbaumannii，CRAB）列为“紧急威胁[1-2]”。美国每

年大约有19.7万例患者感染产超广谱β-内酰胺酶（extended-spectrumβ-Lactamase，ESB

Ls）的病原菌、3.2万例多重耐药菌铜绿假单胞菌（multidrug-resistantP.Aeruginosa，M

DR-PA）、1.3万例CRE、0.8万例CRAB引起的感染[2]。针对上述多重耐药菌的治疗药物选

择有限，主要为氨基糖苷类、多黏菌素、替加环素、头孢他啶/阿维巴坦等，但因药物毒性、

临床疗效、药动学特性和耐药性等因素，其临床应用受到限制[3]。

头孢地尔（cefiderocol，CFDC）是一种新型铁载体头孢菌素，对GNB具有广泛的抗菌

活性，于2019年被美国FDA批准用于成人复杂尿路感染（complicatedurinarytractinfec

tions，cUTIs）、GNB导致的医院获得性肺炎（hospital-acquiredpneumonia，HAP）和呼吸

机相关细菌性肺炎（ventilatorassociatedbacterialpneumonia，VABP）的治疗[4]，并在20

20年被欧洲药品管理局批准用于治疗方案有限的成人患者因需氧GNB导致的感染[5]。鉴于

其独特的铁载体机制对GNB多种耐药性有效，将成为多重耐药革兰阴性菌治疗的新选择之

一。本文针对头孢地尔的化学结构与作用机制、抗菌活性、药动学/药效学特性、临床应用

及耐药性等进行综述，以期为MDR-GNB的抗感染治疗提供参考。

1化学结构及作用机制

CFDC的化学结构与头孢他啶和头孢吡肟结构相似，由一个4元β-内酰胺环与一个6元

二氢噻嗪环结合而成，如图1所示。其C-7侧链中含有羧基丙氧基亚氨基，该基团提高了C

FDC对β-内酰胺酶的稳定性，并可增加对GNB的抗菌活性[6]；C-3侧链中含有有吡咯烷鎓

基团，赋予其两性离子特性，增强了水溶性，并允许分子快速穿透GNB的外膜，且该部分

对β-内酰胺酶的亲和力较低，使其不易被识别和水解[6-7]。

CFDC主要作用于细菌细胞壁的青霉素结合蛋白3，从而抑制细菌细胞壁的合成，但其

因“特洛伊木马”策略，通过其C-3侧链上的氯邻苯二酚基团与Fe3+结合形成螯合物，利用

细菌Fe3+转运系统穿过GNB外膜，从而增加药物的周质浓度，且其对β-内酰胺酶（包括

丝氨酸酶和金属β-内酰胺酶）更稳定[8-9]。CFDC独特的化学结构和进入细胞的机制克服了

GNB常见的膜孔蛋白丢失、外排泵高表达、产碳青霉烯酶等耐药特性[10]。

2抗菌谱及体外活性

CFDC作为一种新型铁载体头孢菌素，与现有“第五代”头孢菌素的抗菌活性具有显著差

异，见表1[9,11-12]，其对产ESBLs-GNB、产碳青霉烯酶（Klebsiellapneumoniacarbapen

emase，KPC）、新德里β-内酰胺酶（NewDelhimetallo-β-lactamase，NDM）、D类β-内

酰胺酶的CRE、铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌、肺炎克雷伯菌和嗜麦芽窄养单胞菌等需氧G

NB具有较高活性，见表2[13-14]。另外，黏质沙