帕金森病进展.pptVIP

动物实验；黑质纹状体DA减少导致DA靶细胞超敏。少数尸检发现未经L—多巴治疗者D1，D2受体数量显著增加。PET、SPECT发现偏侧PD病人其对侧纹状体D2受体位点增加，经DA受体激动剂治疗后位点降至正常水平，提示有下调作用。继续治疗不再进一步下降。PD病人DA神经元减少，但D2受体位点不减少。症状性PD(多系统萎缩、进行性棱上性麻痹、纹状体黑质变性)早期即有DA受体减少，故对L-多巴，受体激动剂疗效差。PD多巴胺受体的变化报道不一DA受体激动剂分类一：麦角类澳隐亭(Bromocriptine)，人工合成麦角生物碱溴代衍生物，结构类似DA，口服达峰时间1.5~3h，半衰期5~8h。主要作用干D2受体，对D1受体小剂量有拮抗，大剂量有激动作用。自每日1/4片(2.4mg/片)开始，缓慢增加，维持量10~40mg／日，最低有效剂量8mg/日。协良行(Pergolide，培高利特甲磺酸盐，碱丙麦角林)，半合成麦角衍生物。口服吸收快，达峰时间1~2h，半衰期：27h，激动D1、D2受体，药效为澳隐亭10倍，自0.025mg/日(0.05mg/片)开始，每5天增加半片，维持量mg/日。麦角乙脲(Lisuride)，主要激动D2受体，括抗D1受体,溶入水，为注射剂，供皮下或静脉注射，2．5mg／日，用于严重“开-关”现象。Cabergoline，D2受体长效激动剂，半衰期24~62h，每日2~6mg，降低肌张力。非麦角类泰舒达(Trastal，吡贝地尔)，为缓释剂，作用于D2，D3受体，吸收快，尤对震颤有效，改善抑郁症状(对D3受体作用)，自50mg/日，每周增加50mg/片，至150~200mg/日。Ropinirole，作用于D2受体，副作用少，4-10mg／日。Pramiperxole，作用子D5受体，半衰期10h，改善抑郁症状，3~5mg／日。阿朴吗啡：作用于D1，D2受体，作用快，维持时间短，用于治疗“开-关”现象，及PD危象，2~10mg/日，静脉或皮下注射，舌下或鼻腔滴药。早期轻症者单用22%后期与L-多巴联合应用40%适应症DA受体激动剂的应用在体内不经转化，可绕过发生退行性变的DA神经元，直接作用于受体。肠道吸收快，易通过BBB。作用于特异受体，半衰期长，有多种给药途径供选用。与L—多巴合用可减少L—多巴用量，减少其副作用。推迟L—多巴用药有神经保护作用：清除羟自由基、NO优点帕金森病进展帕金森病的历史1817年，英国医师JamesParkinson1892年Charcot首次提出帕金森病（Pakinson‘sdisease，PD）1912年发现Lewy小体1919年Tretiakoff发现黑质细胞丢失1929年Economa报告脑炎后PD1949年Mjones提出PD与遗传有关1960年Hornykiewiz发现PD病人脑内AD缺乏1962年Barbeau发现左旋多巴可改善PD症状1983年Langston发现MPTP可引起PD综合征1997年发现α-Synuclein基因突变1998年发现Parkin基因突变可致早发性常染色体隐性遗传家族性PDPD流行病学PD发病率（单位：/10万人）01尼古丁是吡啶衍生物，可竞争性抑制MPTP吸收，香烟中的4-苯吡啶可保护动物免受MPTP损害吸烟者血小板MAO-B活性较不吸烟者低25%吸烟能诱导体内某些解毒酶活性0203吸烟者PD发病率低PD的病因与发病机制病因病因不明，目前认为环境毒素（MPTP）作用于有遗传基因缺陷的易感个体而发病。老龄化也是重要原因氧化应激学说细胞调亡学说线粒体功能障碍学说遗传易感个体发病机制(DA神经元缺失):DA内源性毒性作用：DA自动氧化产生自由基等毒性物质02MPTP是一种脂溶性化工原料，改变镇痛药生产条件而产生，进入胶质细胞经MAO-B氧化为毒性MPP+，由DA载体进入DA神经元，抑制线粒体复合体I活性，导致氧化应激反应，产生大量氧化产物损伤DA神经元01PD与氧化应激反应DA合成DA代谢DA代谢光镜：黑质背侧致密部黑色素神经元减少。1Lewy小体：HE染色在黑质、兰斑、迷走神经背核、无名质中的溃变细胞和部分存活的神经元内发现嗜酸性包涵体Lewy小体。2PD是恒定出现Lewy小体的唯一疾病3PD神经病理多于50岁后发病，男多于女，起病慢，进展缓慢主要的临床表现：震颤肌强直运动障碍植物神经症状其它PD临床表现诊断标准，具有下列特征三项以上：01起病：一个或多个肢体运动缓慢；02明显单侧分布形式；03铅管样或齿轮状肌强直；04治疗2个月