毒理学-外源化学物致癌作用.ppt

化学致癌物分类助致癌物（co-carcinogen）无致癌性，在致癌物之前或同时应用助癌物可显著增加癌症发生促进引发作用和增强促长作用既不具有引发作用，也不具有促长作用乙醇、二氧化硫*化学致癌物分类根据化学致癌物作用机制分类与DNA共价结合，引起遗传物质改变，导致癌变占化学致癌物大多数可用遗传毒理学试验检测不作用于遗传物质促癌剂内分泌调控剂免疫抑制剂细胞毒剂过氧化物酶体增殖剂固态物质遗传毒性致癌物（genotoxiccarcinogen）非遗传毒性致癌物（epigenotoxiccarcinogen）*化学致癌物分类促癌剂内分泌调控剂改变内分泌系统平衡及细胞正常分化免疫抑制剂对病毒诱导的恶性转化起增强作用细胞毒剂导致细胞死亡的物质可引起代偿性增生过氧化物酶体增殖剂导致细胞内氧自由基过量生成固态物质*化学致癌物分类固态物质啮齿类动物皮下包埋塑料后，经过较长潜伏期，导致肉瘤形成化学成分不重要，只要是薄片，即使是金属也可导致肿瘤形成，关键是大小和形状，且光滑者比粗糙者更有效，无孔的比有孔的效果好可能是固态物质对上皮成纤维细胞的增殖提供基底*化学致癌物分类表观遗传毒性致癌物*化学致癌物筛查基本方法化学致癌物判别证据人群流行病学调查动物实验限制和干扰因素多花费大、周期长、使用动物数量大*化学致癌过程终致癌物通常是亲电子物质，化学性质非常活跃，易与DNA、RNA和蛋白质等生物大分子共价结合，导致遗传损伤*化学致癌过程与致癌作用有关的代谢化学致癌作用代谢活化过程前致癌物（precarcinogens）代谢酶近致癌物（proximatecarcinogens）（ultimatecarcinogens）终致癌物代谢酶代谢解毒*化学致癌过程前致癌物终致癌物近致癌物近致癌物*化学致癌机制体细胞突变学说癌基因学说癌变多阶段学说非突变致癌学说化学致癌机制*化学致癌机制体细胞突变学说（遗传机制学说）非突变致癌学说（非遗传机制学说）（表观遗传机制学说）DNA碱基序列改变协同作用*化学致癌机制体细胞突变学说建立的理论基础致癌物活化代谢后生成的DNA加合物诱导基因突变大多数致癌物在致突变试验中呈阳性DNA修复缺陷可导致肿瘤发生许多肿瘤组织中有染色体畸变或基因组不稳定性癌基因突变及抑癌基因突变或缺失在肿瘤细胞中普遍存在，且突变的基因可通过细胞分裂传给子代细胞*化学致癌机制体细胞突变学说DNA加合物DNA错误修复癌基因、原癌基因激活及抑癌基因失活*碱基突变缺失插入交联DNA链断裂化学致癌机制致癌物终致癌物近致癌物体内代谢无致癌性产物DNA加合物与细胞内DNA作用间接作用直接作用代谢活化代谢解毒代谢活化代谢解毒DNA加合物形成示意图*化学致癌机制DNA修复正确修复错误修复受损DNA恢复原有结构和功能DNA结构和功能有缺陷，但能复制并伴有较高突变频率突变*化学致癌机制癌基因（oncogene）在自然或实验条件下具有诱发恶性转化的潜在基因以原癌基因形式存在于正常细胞基因组中化学致癌物作用的主要靶分子被激活的基因，编码产物促成细胞恶性表型形成raf\src\myc\fos*化学致癌机制原癌基因（pro-oncogene）正常细胞所具有的能致癌的遗传信息，即癌基因的原型正常情况下呈静止状态对细胞无害且具有重要生物学功能，如调节细胞生长、分化、增殖原癌基因失去正常功能，细胞发生恶性转化恶性转化的原癌基因即是癌基因**化学致癌机制抑癌基因（anti-oncogene）能对抗肿瘤作用的基因，在细胞生长、增殖等过程中起负调控作用正常细胞分裂生长的负性调节因子，编码的蛋白质能降低或抑制细胞分裂活性正常时抑制细胞肿瘤性状表达细胞癌变或恶变过程中发生失活，使其自身不能表达或其产物失活化，允许肿瘤性状表达NF1、P53、P16*化学致癌机制P53基因野生型：肿瘤抑制基因，负责检查基因组完整性。如DNA损伤，P53阻滞细胞于G1期，使其修复，如修复失败，则启动细胞凋亡突变型：起癌基因作用，促进细胞恶性转化，抑制细胞凋亡，在肿瘤中高表达P53*化学致癌机