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HER2与卵巢上皮性癌研究现状

HER2在多种肿瘤中过表达和（或）突变，并与其发生发展及预后密切相

关。卵巢上皮性癌病死率居女性生殖肿瘤首位，目前传统治疗效果不佳。本文对

卵巢上皮性癌中HER2表达，以及针对其靶向的肿瘤治疗研究进行综述。

标签：HER2；卵巢上皮性癌；靶向治疗

卵巢上皮性癌病死率居女性生殖肿瘤首位，目前各种传统治疗方法效果不

显，处于“瓶颈”期，需要新的治疗途径来改善患者的长期生存率和清除耐药肿瘤

细胞，个体化靶向治疗愈显重要。HER2原癌基因通过扩增或转录异常而过表达，

也可通过基因突变被激活，与多种上皮细胞起源的肿瘤发生关系密切，为抗肿瘤

治疗提供了理想靶点。近年来对HER2蛋白在卵巢上皮性癌中的过度表达及其意

义成为临床与病理学关注的热点。

1HER2的概述

HER2/neu/erbB2（humanepidermalgrowthfactorreceptor-2）是一种原

癌基因，属表皮生长因子受体（epidermalgrowthfactorreceptor，EGFR）

家族成员之一，胞内区具有内在酪氨酸激酶活性，且含自身酪氨酸磷酸化位点

[1]，同属于受体酪氨酸激酶（RTK）超家族。

HER2主要在胚胎时开始表达，成年后在少数正常组织中低表达或不表达。

人类该基因定位于17q21，编码产物为185kD的跨膜糖蛋白p185。当细胞表面

HER2受体达到一定密度时，形成的同源二聚体或多聚体才能引起持续活化而无

需配体结合[2]，从而使得细胞无限生长和癌基因转化。可溶性配体，如EGF和

转化生长因子α（TGF-α）等与EGFR家族其他成员结合后，可导致受体形成同

源二聚体或异源二聚体。HER2蛋白是异源二聚体的首选伴侣分子，且异源二聚

体介导的细胞增值信号比同源二聚体更强。

目前发现在配体或抗体作用下，细胞膜上对应RTK受体发生二聚体化（首

选结合HER2蛋白），激活胞内酪氨酸激酶，同时HER2蛋白自身酪氨酸磷酸化，

被下游一系列信号蛋白识别并特异结合，激活信号级联反应，最终使核内早期反

应基因如c-fos、c-jun等转录水平增加，引起细胞增殖、分化、迁移及肿瘤形成

[3]。EGFR家族成员也可以通过非配体依赖机制被激活，包括被其他酪氨酸激酶

受体、G-蛋白偶联受体和粘连蛋白等激活[4]。受体二聚体化可激活TPK活性，

使受体羧基端酪氨酸残基发生自身磷酸化，从而启动一系列信号转导通路（包括

MAPK和PI3K-Akt通路等），介导细胞的增殖、分化、抗凋亡等过程。HER3

缺少细胞内酪氨酸激酶活性，HER2-HER3二聚作用导致酪氨酸激酶磷酸化，从

而激活细胞内的信号通路[5]，所以近期的研究结果将检测HER3作为HER2的

相关因子。

HER2控制细胞增殖和能动性，其突变和扩增已被发现和许多肿瘤相关，如

乳腺癌、卵巢癌、肺癌、前列腺癌和结肠癌[6]。在多种恶性肿瘤组织中存在着

扩增和（或）HER2蛋白的高表达状态，而HER2蛋白表达与否与肿瘤的不良预

后有关，也与肿瘤对化疗、生物治疗的敏感性呈明显的负相关[7-10]。其过度表

达的肿瘤细胞对化疗不敏感；它参与了抑制细胞凋亡，促进肿瘤细胞存活；上

调血管内皮生长因子（VEGF），促进肿瘤新生血管生成；增加肿瘤细胞的侵袭

力，破坏机体组织抗侵袭屏障等。在一些研究HER2过度表达已与进展期、分化

不良、抗化疗和短生存率的肿瘤相关联[11]。Villa-Moruzzi[12]研究发现，HER2

调控的细胞能动性的酪氨酸激酶包括PTPN12、ERK5和FAK，这为HER2与细

胞能动机制复杂的相关理论描述了新的方面。因此，HER2是肿瘤免疫治疗研

究的一个重要靶分子。

这些基础研究为以HER2为靶向的肿瘤治疗和针对其信号转导通路的信号

转导干预治疗提供了理论基础和实验依据。目前最常见的治疗方式是，单克隆抗

体和酪氨酸激酶抑制剂。

2HER2表达与卵巢上皮性癌

尽管HER2在卵巢上皮性癌中的具体作用还不十分清楚[1