细胞周期与肿瘤.pptVIP

起初人们定义cyclin时，是根据其蛋白质水平在细胞周期内呈时相性起伏的特征。现在看来，正确的定义，应根据该蛋白质结构上是否存在能与CDK催化亚单位结合、激活的特异性区域。所有的cyclin蛋白分子结构上，都有一个由100多个氨基酸组成的相对保守的区域，人们称为细胞周期盒。Cyclinbox的主要功能是与CDK结合并激活之，如果该区域突变，cyclin与CDK的结合能力和激活功能同时丧失。?????100aa组成cyclinboxCyclin-COOHcyclinCDKCyclin/CDKCombine催化亚基CDK01人类细胞主要的Cyclin有:02CyclinB103CyclinA04CyclinE05CyclinD1,D2和D3CyclinD是细胞周期运行的起始因子,又是生长因子的感受器。处于G0期的细胞在GF和GFR的作用下,通过ras蛋白→MAPK信号传导通路使cyclinD在G1早期表达增加。CyclinE表达始于G1中期,峰值位于G1/S交界处,cyclinE的合成受E2F和Myc共同激活,当CyclinD与CDK4/CDK6结合后,使RB蛋白磷酸化,释放转录因子E2F,诱导CyclinE和CDK2的表达，细胞越过G1/S转折点。当细胞进入S期,cyclinE水平急剧下降,CDK2与cyclinA结合,在下一个时相发挥生物学功能。12各种cyclin含量在细胞周期呈周期性变化,与CDK结合形成复合物并激活其活性,对细胞内特定底物进行磷酸化后,通过泛素依赖性的蛋白酶水解途径降解失活。Cyclins的时相性起伏DEABCyclins通过泛素-蛋白酶体途径降解人类细胞的CDK只和特定的Cyclin结合01020304CDK4/6与CyclinD（1,2,3）结合-G1期运行CDK2与CyclinE结合-S期启动CDK2与CyclinA结合-G2期启动和进行05CDK1与CyclinB1结合-M期启动和进行G1SG2M??prophasemetaphaseanaphasetelophaseCyclinDCDK4/6CyclinBCDK1CyclinACDK2CyclinECDK2Cyclins/CDKsinthedifferentphasesofcellcycle二、CAK对CDKThr160/161磷酸化03CAK的两个重要亚单位是CDK7和CyclinH.02对Thr160/161磷酸化的蛋白激酶是CAK。01CDK的Thr161/160磷酸化可促进CDK-Cyclin的结合。CAK1CDK的激活机制2CDKThr160/161磷酸化CDK/Cyclin3cellcycle↑4三、Weel/CDC25对CDKThr14/Tyr15磷酸化和去磷酸化Thr14/Tyr15的去磷酸化导致CDK的激活使CDK上Thr14/Tyr15磷酸化的蛋白激酶是weel,使其去磷酸化的磷酸酶是CDC25。CDK的激活和失活还与Thr14/Tyr15的磷酸化和去磷酸化有关。CDK启动cellcycleCDK激活Cyclin与CDK结合CAK对CDKThr160/161的磷酸化CellcycleCDC25对CDKThr14/Tyr15去磷酸化四、CKI对CDK的抑制CKI有两大类蛋白组成01Ink4家族：P16INK4a、P15INK4b、P18INK4c和P19INK4d，抑制CDK4、CDK6。02Cip/Kip家族：p21Cipl、P27Kip1和P57Kip1，抑制CDK2、CDK4、CDK6等。03大部分CKI识别CDK-Cyclin复合物P16ink4a是与CDK4单体结合→阻断CDK4与Cyclin的结合。第二节细胞周期调控的两大机制细胞周期的驱动机制细胞周期的监控机制细胞周期能否启动进行细胞增殖，主要的调控点在G1期晚期-“限制点”（restrictionpoint,R)，它决定细胞是否通过G1期，进入S期.人类细胞是否能够通过R点进入细胞周期，主要受生长因子调控。01只要有相应的生长因子，细胞就能通过了R点,依次完成G1、S、G2、M期。02如果G1期缺乏生长因子，细胞周期运行将停止在R点，细胞进入