毒理学 第三章 外源化学物在体内的生物转运与生物转化.ppt

四、排泄§排泄（excretion）是化学毒物及其代谢产物向体外转运的过程。是生物转运的最后一个环节。§主要途径＊经肾脏（尿液）排泄＊经肝、胆汁（粪便）排泄?肠肝循环（enterohepaticcirculation)＊经肺（呼气）排泄＊其它途径：脑脊液、乳汁、汗液、唾液毛发、指甲*第二节外源化学物在体内的生物转化一、生物转化及意义?生物转化（biotransformation)外源化学物在体内经酶促反应或非酶促反应形成代谢产物的过程。也称为代谢转化。?生物转化的意义＊利于排泄＊代谢解毒（metabolicdetoxication)＊代谢活化(metabolicactivation)生物活化（bioactivation)*§§代谢物（metabolite)§活性中间产物（reactiveintermediate)＊亲电子剂＊自由基＊亲核剂（少见）＊氧化还原剂（少见）*B(a)P7,8-二羟二醇-9，10-环氧化物B(a)P体内代谢活化过程苯并芘的代谢活化*二、生物转化酶?生物转化酶（毒物代谢酶）?结构酶：在体内持续地少量表达的酶。?诱导酶：受外来化学物刺激（诱导）合成的酶。?毒物代谢酶特性：?广泛的底物特异性?多态性?立体选择性*?毒物代谢酶的分布?组织分布＊肝：种类最多，活性最强；＊小肠：次之＊皮肤、肺、鼻粘膜、眼也具有＊其他：如肾、脾、心、脑、生殖器官、胎盘、血也有一定的代谢能力?细胞内分布：内质网（微粒体）、胞质主要分布胞核、线粒体、溶酶体分布较少。?高脂溶性物质的代谢酶多位于生物膜；高水溶性物质的代谢酶多位于细胞质*第二节外源化学物在体内的生物转化三、生物转化类型?Ⅰ相反应?氧化(Oxidation)?还原(Reduction)?水解(Hydrolysis)使毒物分子暴露或增加功能基团，水溶性↑，成为Ⅱ相反应的底物。?Ⅱ相反应?结合(Conjugation)I相反应产物与内源性辅助因子（功能基团）结合生成易从机体内排泄的结合产物。*?Ⅰ相反应?氧化反应参与的酶反应的类型及*

?参与的酶及反应1.细胞色素P-450酶系（细胞内定位、成分组成、命名、反应机制、催化反应的类型）2.微粒体黄素单加氧酶（FMO）3.微粒体外的氧化反应醇脱氢酶（LDH）、醛脱氢酶（ALDH)鉬羟化酶、单胺氧化酶（MAO）、过氧化物酶依赖的共氧化反应Flavin-containingMonoxygenase*?还原反应：?还原酶：细胞色素P450、黄素蛋白酶、肠道菌群的还原酶?还原反应类型：?偶氮还原和硝基还原?羰基还原?醌还原（脂质过氧化、自由基、多柔比星、百草枯、6-羟基多巴胺)?脱卤反应(CCl4)*?水解反应?水解酶；?酯酶?酰胺酶?肽酶?还氧化物水化酶*?Ⅱ相反应?结合反应（conjugation)1.葡萄糖醛酸结合2.乙酰化3.硫酸结合4.氨基结合5.甲基化6.谷胱甘肽结合各种转移酶！*四、影响化学物毒物生物转化的因素?物代谢酶的遗传多态性(geneticpolymorphism)?定义：遗传多态性系指在群体中出现了频率大于1%的多种等位基因形式。?实例：＊人的CYP1A1（芳烃羟化酶）＊谷胱甘肽S-转移酶（GST）＊N-乙酰转移酶(NAT)*?毒物代谢酶的诱导和阻遏?酶的诱导（enzymeinduction）许多外源化学物可引起某些代谢酶含量增加并伴有活力增强，这种现象称为～。?诱导剂(inducer)凡具有诱导效应的化学物称为～。?双功能诱导剂：可诱导结合反应有关酶类和CYP超家族。