毒理学 第四章-毒作用机制.ppt

超氧化物歧化酶（SOD），谷胱甘肽氧化酶（GPO）和过氧化氢酶（CAT）对超氧阴离子自由基（O2·－）的解毒作用*?解毒过程失效1.解毒能力耗竭（解毒酶、共底物、抗氧化剂）2.解毒酶失活3.某些结合反应被逆转4.解毒过程产生潜在的有害副产物*?终毒物和靶分子的反应：是毒性发展的第二阶段第二节（终毒物与）靶分子的反应*?所有内源性分子都是毒物的潜在靶分子。?作为靶分子的条件：合适的反应性；合适的空间结构；接触足够的终毒物浓度；位于反应活性化学物临近或接近其形成部位（酶）?某种毒物引起毒性的靶分子的确认：终毒物与靶标反应并对其功能产生不良影响；终毒物在靶部位达到有效浓度；终毒物以某种机制与所观察的毒性相关的方式改变靶标分子。*一、反应类型（一）非共价结合（二）共价结合（三）去氢反应（四）电子转移（五）酶促反应二、毒物对靶分子的影响（一）靶分子功能失调（二）靶分子的结构破坏（三）新抗原形成本节掌握：*?定义：通过非极性交互作用或氢键与离子键等非共价结合方式与膜受体、细胞内受体、离子通道和某些酶等靶分子结合。?特点：?毒物原子的空间排列使其与内源性分子的互补部位结合。?非共价键结合的键能相对较低，因此是可逆的。一、反应的类型（一）非共价结合(noncovalentbinding)*?非共价结合的例子：番木鳖碱（strychnine）与脊髓运动神经元甘氨酸受体的结合TCDD与芳烃受体的结合蛤蚌毒素（saxitoxin）与钠通道的结合佛波酯与蛋白激酶C的结合杀鼠灵（warfarin）与维生素K2，3-环氧化物还原酶的结合*2.共价结合(convalentbinding)是不可逆的，这种结合持久地改变内源分子，具有重要的毒理学意义。亲电子剂（电荷/半径比，软、硬）中性自由基（如：HO?、NO2?和Cl3C?）亲核毒物：倾向于与亲电性内源分子反应（体内亲电物罕见，只有少数亲核物与体内亲电内源物反应）例子：胺类、肼类与吡哆醛共价反应；一氧化碳、氰化物、硫化氢、叠氮化物与Hb中的Fe形成的配位共价键。*3.去氢反应(hydrogenabstraction)（自由基作用）?自由基迅速引起内源性分子去氢，生成新的内源性自由基。?使游离氨基酸或氨基酸残基的CH2基团去氢，转变为羰基化合物，并进一步与胺类化合物反应，形成DNA或蛋白质交联。?自由基脱氧核糖去氢并产生C-4’自由基,引发DNA链断裂?脂肪酸去氢产生脂质自由基启动脂质过氧化*由羟基自由基（HO·）启动的脂质过氧化反应。许多产物，如自由基和α，β－不饱和醛，都具有反应活性，而其它产物如乙烷，不具有反应活性却是脂质过氧化的指示剂*4.电子转移(electrontransfer)如化学物能将血红蛋白中的Fe（Ⅱ）氧化为Fe（Ⅲ），形成高铁血红蛋白血症。5.酶促反应(enzymaticreaction)少数毒素（蓖麻蛋白、细菌毒素、白喉毒素等）通过酶促反应作用于特定靶蛋白上。*二、毒物对靶分子的影响（一）靶分子功能失调对蛋白质靶：活化靶蛋白分子，模拟内源性配体抑制靶分子的功能（酶、受体、通道、复合物）对NDA靶：干扰DNA的模板功能，化学物与DNA共价结合引起复制期间核苷酸错配。*（二）靶分子结构的破坏形成加合物发生交联断裂（三）新抗原形成改变内源性分子的一级结构*第三节细胞调节功能障碍?毒物与靶分子反应并导致细胞功能损害，是毒性发展过程的第三阶段。?细胞功能障碍的顺序：外界有害刺激（毒物）细胞——细胞应激——细胞损伤加重——细胞调节功能障碍——细胞稳态失调——细胞死亡引言*热应激(heatstress)氧化应激(oxidativestress)缺氧应激(hypoxicstress)内质网应激(endoplasmicreticulumstress)遗传毒性应激(genotoxicstress)定义：指细胞处于不利环境和遇到有害刺激时所产生的防御或适应性反应。根据引起细胞应激原因不同及细胞应激反应的差异，分为：一、细胞应激（celluarstress)*细胞应激反应包括一系列有序事件：细胞内信号转到应激源相关转录因子应激基因快速表达应激蛋白质（保护）一些正常基因表达抑制细胞损伤严重凋亡自噬诱发细胞死亡问题：应激源；基因毒性应激；非基因