克立硼罗软膏在皮肤科中的应用进展.pdfVIP

克立硼罗软膏在皮肤科中的应用进展

【摘要】克立硼罗是一种磷酸二酯酶4抑制剂，已在国内被批准用于轻度至中度

特应性皮炎患者的治疗。此外，克立硼罗软膏也被报道成功治疗多种炎症性皮肤

疾病。本文综述克立硼罗的作用机制及其在特应性皮炎、银屑病、白癜风、脂溢

性皮炎、炎性线状疣状表皮痣、慢性单纯性苔藓、色素性痒疹、斑秃、浆细胞性

龟头炎、扁平苔藓等皮肤疾病治疗中的研究进展。

【关键词】环核苷酸磷酸二酯酶类，4型；磷酸二酯酶4抑制剂；克立硼罗软膏；

皮肤疾病；治疗；皮炎，特应性；银屑病；白癜风

克立硼罗是一种新型小分子药物，通过靶向抑制磷酸二酯酶4（PDE‐4）增

加胞内环磷酸腺苷（cyclicadenosinemonophosphate，cAMP）的水平，进而抑

制下游炎症反应来发挥抗炎作用，目前国内已被批准用于轻度至中度特应性皮炎

（AD）的治疗。此外，近期有多篇病例报道及随机对照试验文献表明克立硼罗在

治疗银屑病、白癜风、脂溢性皮炎（seborrheicdermatitis，SD）等多种炎症

性皮肤病中有效。考虑到克立硼罗参与调控多条炎症通路，因此其在皮肤科中可

能存在更为广泛的应用前景。本文综述近年来克立硼罗在皮肤科疾病中的应用，

为临床医生在炎症性皮肤病治疗上提供新的思路及理论依据。

一、克立硼罗的作用机制

PDE‐4是一种可特异性水解cAMP的细胞内酶，广泛存在于脑组织、心血管

组织、平滑肌、角质形成细胞及多种免疫细胞（包括T细胞、单核细胞、巨噬细

胞、中性粒细胞、树突细胞、嗜酸性粒细胞）中［1］。克立硼罗可特异性抑制

PDE‐4，上调胞内cAMP水平，激活蛋白激酶A（proteinkinaseA）通道并抑

制下游活化T细胞的核因子（nuclearfactorofactivatedT‐cells）、核因

子κB通路，进而下调相关促炎介质如肿瘤坏死因子（TNF）‐α、γ干扰素（I

FN‐γ）、Th1、Th2和Th17相关细胞因子的表达；同时cAMP效应元件结合蛋

白（cAMP‐responsiveelementbindingprotein）被激活，抗炎细胞因子表达

增加［2‐3］。克立硼罗分子结构中硼的引入使其可靶向抑制PDE‐4，并有效

降低相对分子质量从而提高皮肤穿透力，在进入人体后被迅速代谢为非活性形式，

降低了全身暴露和可能出现的系统不良反应，具有良好的安全性［4］。

二、克立硼罗在皮肤科中的应用

（一）适应证内应用

克立硼罗已于2016年被美国食品和药物管理局（FDA）批准用于2岁及以上

轻中度AD患者，并于2020年将适用年龄扩展至3个月。2020年被我国国家药

品监督管理局药品审评中心批准用于2岁及以上轻度至中度AD患者的局部外用

治疗，适用年龄于2023年11月扩展至3个月。AD多于幼年发病，临床特征为

皮肤干燥、剧烈瘙痒及慢性湿疹样皮损，Th2型炎症及白细胞介素（IL）‐4、I

L‐13在发病中起重要作用，其慢性复发性的特点使患者往往需要长期治疗和全

程管理［5］。一直以来，AD治疗主要依靠局部外用糖皮质激素（topicalcort

icosteroids，TCS）、外用钙调磷酸酶抑制剂（topicalcalcineurininhibit

or，TCI）、润肤剂、系统用药、光疗等。TCS疗效确切，但存在多毛、皮肤萎

缩、毛细血管扩张等不良反应，且人群中广泛存在的糖皮质激素（简称激素）恐

惧降低了患者依从性，使其在AD长期管理中的应用受到限制。TCI潜在的光敏

性及导致局部感染的可能性在一定程度上也限制了其使用。由于PDE‐4可导致

体内炎症的失衡及皮肤屏障的损害，近年来被认为是AD新的治疗靶点。一项单

中心、赋形剂对照的Ⅱa期研究显示，克立硼罗可逆转皮肤炎症相关生物标志物

如Th2、Th17、Th22通路细胞因子的表达，有效改善患者临床症状及皮肤屏障功

能［6］。在既往进行的多项临床试验（AD‐301、AD‐302、AD‐303、CrisADe

CARE1）中，克立硼罗在年龄3个月及以上AD患者中展现了良好的疗效及安全性，

可有效改善皮损严重程度及瘙痒等症状，用药部位的疼痛感作为被观察到的最常

见不良反应，可通过冷藏药物、提前使用润肤剂得到有效改善［7‐9］。但随后

一项真实世界研究中，有高达31.7%的患者出现用药部位疼痛，显著高于既往数

据（4.4%），其中面部用药患者中该不良反应事件发生率达50%，明显高于躯干

用药者