氧化应激相关通路在阿霉素诱导心脏毒性中的作用.pdfVIP

氧化应激相关通路在阿霉素诱导心脏毒性中的作用

【摘要】阿霉素（DOX）是一种强效化疗药物，常用于单独或联合治疗多种癌

症，临床应用可能会导致严重的心脏毒性。氧化应激在阿霉素诱导心脏毒性（D

IC）中发挥了重要作用。该综述总结了DIC中与氧化应激有关的信号通路，包括

Nrf2/Keap1/ARE、Sirt1/p66Shc信号通路，以及一氧化氮合酶（NOS）、氮氧化

物（NOX）、亚铁离子（Fe2+）在氧化应激中的作用，尝试从氧化应激的角度解

释DIC的发生机制，并为DIC防治的药物研究提供理论依据或新思路。

【关键词】阿霉素；心肌病；氧化应激；信号通路；综述

阿霉素（doxorubicin，DOX）是一种蒽环类药物的经典化疗药物，主要通过

作用于拓扑异构酶Ⅱα并抑制DNA和RNA的合成发挥其抗癌作用。然而，DOX的

心脏毒性严重制约了其临床应用，表现为肌钙蛋白升高、心律失常、心肌炎和心

肌病，严重者可引起进行性心力衰竭和不可逆的心功能不全，甚至死亡。DOX的

累积剂量与阿霉素诱导心脏毒性（doxorubicin-inducedcardiomyopathy，DIC）

的发病率和严重程度存在强相关性，年龄和既往心血管疾病也会增加DIC的发病

率［1-2］。近年来，DIC的分子机制得到了广泛的研究，包括氧化应激、线粒

体功能障碍、自噬、细胞凋亡、心肌纤维化、Ca2+超负荷、内质网应激等，涉及

多种信号通路［3-4］。本综述主要总结了与氧化应激相关的信号通路，并列出

了一些通过作用于信号通路在DIC中发挥心脏保护作用的药物。

氧化应激

氧化应激是指机体抗氧化系统减弱与活性氧（ROS）和活性氮（RNS）过度生

成之间不平衡所导致的应激状态，是导致DIC的根本原因之一。心磷脂是一种存

在于心肌细胞线粒体的膜磷脂，与DOX有很高的亲和力。DOX与心磷脂的高亲和

力使DOX易于在线粒体中蓄积，并在氧化应激的介导下导致线粒体功能障碍［5］。

−

DOX在线粒体中的蓄积可造成ROS（包括O2、H2O2和OH）过度生成，导致线粒

体蛋白氧化、脂质过氧化以及DNA损伤，最终引起心肌收缩功能障碍。ROS的产

生与线粒体损伤相互促进，ROS水平升高可直接导致线粒体电子传输链（ETC）

失活和线粒体功能障碍，进一步增加ROS的产生［6］。

RNS是一系列具有高氧化活性的自由基和硝基化合物，它们来自NO与包括

过氧亚硝酸阴离子（ONOO-）等ROS在内化合物的相互作用。ONOO对蛋白质中酪

氨酸残基有很高的亲和力，可通过硝化酪氨酸基团形成硝化蛋白质，导致酶活性

丧失或增强［7］。研究发现，DOX增加了心肌细胞中ONOO的生成，导致c-Jun

氨基末端激酶激活，增加心肌细胞中高迁移率族蛋白1的表达，并参与DOX诱导

的心肌细胞凋亡［8］。此外，DOX的作用还包括降低内源性抗氧化酶水平，如S

OD、NAD（P）H醌脱氢酶1、血红素加氧酶-1（HO-1）、谷胱甘肽过氧化物酶（G

PX）、过氧化氢酶（CAT）等，这些酶显著削弱了人体的抗氧化系统，导致氧化

还原失衡［8-9］。

Nrf2/Keap1/ARE信号通路

Nrf2在调节细胞氧化还原状态方面发挥着关键作用，Nrf2与Keap1结合形

成的化合物广泛存在于细胞中。Keap1在含有cullin3的E3泛素连接酶作用下，

促进了Nrf2在细胞质中的泛素化和降解。缺乏Keap1会导致Nrf2活性升高，并

进一步提高下游抗氧化基因的表达［10］。当细胞受到刺激时，Nrf2会从Nrf2

-Keap1复合物中剥离并转移到细胞核中，与小Maf蛋白结合。在小Maf蛋白的

帮助下，Nrf2与细胞保护基因的ARE相互作用，激活下游抗氧化酶的表达，包

括SOD、CAT、HO-1、NAD（P）H氧化酶等［11］。研究发现，在DOX治疗早期阶

段，Nrf2和HO-1表达略有上调，Keap1基因的表达受到抑制，但这种微弱上调

不足以抵消DOX诱导的氧化应激［12］。整体上，DOX处理可增加Keap1水平，

抑制Nrf2、HO-1、NAD（P）H氧化酶的表达，加重氧化应激，而Nrf2缺乏会加

重DOX造成的细胞损伤［12］。研究证明，α-亚麻酸、叶黄素和积雪草酸可通

过激活Nrf2/Keap1/ARE通路