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血液病研究状况-内科医学论文-医学论文

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微血管(毛细血管)管径为6～9μm，是血液与组织进

行物质交换的场所，其结构与功能的改变是直接或间接导致疾病发生

发展的重要机制，成为疾病评估参考及治疗可能靶点。血液系统疾病

根源于骨髓造血功能异常，越来越多的研究对血液病骨髓微血管的异

常及其临床意义进行了深入全面的探讨。本文就该方面研究进展综述

如下。

1微血管的生成及其影响因子

1.1促微血管形成因子

血管内皮生成因子(VEGF)是骨髓血管生成的中枢性调节因子，与碱性

成纤维细胞生长因子(bFGF)相互协同刺激血管内皮细胞的迁移、增殖

及，在导内皮细胞分化及增强生存中具有关键性作用。骨髓巨核细

胞强阳性表达的环氧酶-2(COX-2)同样能导血管生成因子包括VEGF、

转化生长因子β(TGF-β、)白介素(IL)-6等的表达，抑制凋亡并减弱细胞

与细胞外基质的黏附能力［1］。缺氧导因子-1α(HIF-1α是)缺氧反应

的上调因子，能通过基质细胞衍生因子1-α(SDF1-α介)导的骨髓源血管

调控因子调控多数血管生成因子。白介素家族中，IL-8、IL-1、IL-6同

样能促进血管生成，应用IL-6单抗能部分抑制该过程。此外，TGF(包

括TGF-α和TGF-β)、TNF-α同样是血管新生的刺激因子。基质金属蛋

白酶(MMPs)通过降解基底膜糖蛋白及细胞外基质成分，进而启动内

皮细胞的激活和迁移，整合素家族通过和不同配基结合，介导血管内

皮细胞的迁移和黏附，有助于新生血管的成熟和稳定，尤其是MMP2、

MMP-9、MT1-MMP。

1.2抗微血管生成相关因子

色素上皮衍生因子(PEDF)是最具潜能的血管生成抑制因子，与其激活

内皮细胞Fas/FasL凋亡通路有关。炎症负调控因子IL-10则能显著抑

制M1型巨噬细胞释放VEGF。IL-27能显著抑制骨髓瘤血管新生，进

而抑制肿瘤扩增，抑制破骨细胞分化、促进成骨细胞增殖［2］。此外，

血管抑制素、内皮抑制素及凝血酶敏感蛋白-1同样被证实具有抑制血

管新生的作用，可能与抑制线粒体蛋白，包括下调Bcl-2等直接相关。

2常见血液病骨髓微血管的变化及临床意义

2.1恶性血液病

2.1.1多发性骨髓瘤(MM)

MM是第一个被发现有骨髓血管生成增加的血液系统肿瘤性疾病。新

生血管的形成在骨髓瘤疾病进展中具有重要的作用，为瘤细胞的生长

创造有利的微环境。而肿瘤浆细胞本身又能释放大量的促血管生成因

子，包括bFGF、促肝细胞生长素等，并能在IL-6刺激下分泌VEGF，

形成恶性循环。大量的研究针对MM骨髓微血管密度(MVD)的临床指

导意义进行了探讨，发现从意义未明单克隆免疫球蛋白血症(MGUS)

到初发MM，到复发MM，尽管各型VEGF、bFGF无显著变化，但

MVD呈逐渐增加趋势，认为MVD可作为的预后因子，提示疾病进

展或较差的预后［3］，可建议作为常规检查开展。

2.1.2白血病

急性淋巴细胞白血病(ALL)儿童骨髓微血管数明显高于正常对照。儿童

ALLT细胞型MVD较前驱B细胞型高，而在前驱B细胞型中，MVD与

核型相关，具有t(12;21)要明显低于超二倍体患者，预后相对较好，

MVD与ALL高白细胞存在相关性［4］。最近有研究发现慢性淋巴细

胞白血病患者骨髓MVD显著升高，且与患者是否表达CD38及遗传

学异常相关［5］。而在髓系白血病中，高MVD同样表现为较短的总

生存期，是的预后因子。越来越多的学者认为有必要将MVD作为常

规检查开展。其中，对比增强磁共振正逐渐用于急性髓系白血病

(AML)MVD检测，证实与病理检测具有较好的关联性［6］。

2.1.3骨髓增生异常综合征(MDS)

MDS是一组异质性造血干细胞疾病，逐渐被定性为肿瘤性疾病。近

来有研究认为MVD在MDS不同危险分层中同样具有一定意义。MVD

在RAEB-t、RAEB与慢性粒细胞白血病(CMML，现归为MPN)中显著高

于RA及RARS型，在IPSS3分者高于0及1分者［7］。但意外的是，

MDS继发白血病时MVD却显著减少，同时也低于初发的原发AML，

可能与前者血管生成抑制因子的释放增加相关，在运用血管生成抑制

剂时需区别对待。

2.1.