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肿瘤代谢重排与肿瘤耐药相关性的研究进展

作者：王莹，周芳

单位：中国药科大学药物代谢动力学重点实验室

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肿瘤耐药的概述

肿瘤细胞对化疗药物产生耐药是肿瘤化疗失败的主要原因之一。

肿瘤对化疗耐药后易进展为肿瘤复发和转移，故80%～90%的肿瘤患

者死亡直接或间接归因于耐药性。耐药性的产生是由多种因素引起的

复杂过程，包括患者的个体变异和肿瘤细胞遗传差异。其产生机制有：

1）肿瘤细胞异质性；2）肿瘤微环境（如血液供应、组织流体动力学、

邻近细胞的行为）；3）肿瘤干细胞；4）药物靶点基因突变或发展替

代途径；5）解毒机制；6）药理变化，如药物失活、药物吸收减少、

药物代谢活性增强、药物外排转运体表达增加等；7）细胞凋亡的敏感

性降低；8）修复DNA损伤的能力提高；9）肿瘤免疫系统改变。肿瘤

细胞可以同时利用其中的几种机制产生耐药。

随着致癌信号传导途径与代谢活动之间的众多联系渐渐为人所知，

人们越来越认识到代谢重编程在肿瘤中的重要性。目前已有多种靶向

肿瘤代谢通路的药物上市或在临床研究阶段。近年来，不少研究发现

肿瘤耐药时内源性代谢谱也发生了明显的改变，有望通过靶向特征的

代谢改变逆转耐药。

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肿瘤耐药后内源性代谢通路变化的特征

2.1糖酵解通路的改变

肿瘤代谢重编程最显著的一个特征就是优先依赖于糖酵解的方式

产生能量。尽管糖酵解在ATP的净产率方面不如氧化磷酸化

（OXPHOS）高，但癌细胞通过增加葡萄糖摄取促进更高的糖酵解速

率来弥补这种缺陷。除了提供细胞能量之外，糖酵解的代谢中间体在

大分子生物合成中也起关键作用，因此在减少营养供应的条件下赋予

癌细胞生长优势。越来越多的证据表明，有氧糖酵解与肿瘤生长和化

疗耐药性有关。

对亲代BT-474细胞及其耐拉帕替尼的BT-474-J4细胞进行代谢

组学和蛋白质组分析，发现耐药细胞内葡萄糖水平较高，糖酵解中间

体（葡萄糖-6-磷酸、甘油醛-3-磷酸和磷酸烯醇式丙酮酸）水平较高。

与其亲本细胞相比，耐药细胞输出更多的乳酸，并且大量分泌丙酮酸。

乳酸不仅仅是代谢物，还可作为肿瘤细胞产能的燃料、促血管生成和

慢性炎症的信号分子，抑制免疫系统并有助于肿瘤对放射治疗的抵抗。

淋巴瘤细胞系Raji和HCT116在低氧条件下培养产生的乳酸量显著高

于常氧条件下培养产生的乳酸，证明细胞缺氧时糖酵解活性增加。这

种代谢适应伴随着细胞对阿霉素和阿糖胞苷（Ara-C）的敏感性降低。

肿瘤患者中，高乳酸水平与头颈癌、直肠腺癌和宫颈癌的转移呈正相

关。乳酸还增强MCF-7人乳腺癌细胞的克隆形成能力并诱导干细胞样

相关的遗传特征。

多聚嘧啶区结合蛋白1（PTBP1）是糖酵解的调节因子，研究发现

通过敲除PTBP1调控糖酵解，克服了耐药结肠癌细胞对长春新碱和奥

沙利铂的耐药。己糖激酶2（HK2）是催化糖代谢的第一个限速步骤，

促进ATP的立即利用。HK2抑制剂在几种体外模型中表现出了一定的

逆转耐药的效果。使用2-DG作为HK2抑制剂致敏肿瘤细胞后，可提

高细胞毒药物阿霉素或紫杉醇的疗效。研究发现沉默M2型丙酮酸激

酶（PKM2）可导致ATP合成减少，增加多西他赛在A549肺癌细胞

内积累和抗肿瘤作用。乳酸脱氢酶-A（LDHA）催化丙酮酸和乳酸的

相互转化，在人类肿瘤中上调，并且与肿瘤侵袭性相关。在致癌基因

K-RAS或EGFR驱动的NSCLC小鼠模型中，LDHA的失活使肿瘤发生

减少并导致疾病消退。同时，LDHA的小分子抑制剂减少了RAS诱导

的肿瘤干细胞数量，也说明LDHA对于依赖于肿瘤干细胞的耐药非小

细胞肺癌是可行的治疗靶标。线粒体钙摄入蛋白1（MICU1/CBARA1）

驱动卵巢癌中的有氧糖酵解。在体外沉默MICU1增加氧消耗，减少乳

酸产生，抑制细胞生