药物毒理学 第一章绪论.ppt

（二）细胞维持的毒性表现1、细胞内维持改变（1）ATP耗竭：ATP既是是体内生物合成的重要原料，也是能量的主要来源，在细胞维持中起核心作用。许多药物的毒性作用是通过干扰线粒体ATP合成而产生的，干扰方式可分成4类：①干扰氢向电子传递链传递；②抑制电子经由电子输送链传递给氧，如异戊巴比妥和氰化物；③干扰氧传递给终端电子运载体细胞色素氧化酶；④抑制氧化磷酸化关键的ATP合酶的活性。（2）Ca2+超载：细胞内的Ca2+水平受到严格精细的调控，细胞内外Ca2+的浓度相差10000倍。正常情况下，细胞兴奋过程中升高的Ca2+会从胞浆中清除药物通过促进Ca2+内流或抑制Ca2+向内质网和线粒体的再摄取及向细胞外的排出，使细胞内Ca2+升高。质膜损伤会引起细胞外液与细胞浆之间的Ca2+浓度梯度降低。药物的毒性作用还可能是由于诱导Ca2+从内质网和线粒体的漏出所致。*（3）ROS和RNS过量产生：药物产生毒性作用时可直接激活ROS和RNS的生成，也可继发于细胞Ca2+的持续升高。2、细胞外维持改变药物可以干预提供其他细胞、组织和整个器官支持的细胞。例如：肝毒性药对肝脏本身和机体的损害作用。某些药物可影响肝产生凝血因子，虽未损伤肝脏本身，却可导致机体凝血障碍、出血甚至死亡。*四、修复障碍及其导致的毒性?分子层面：蛋白、脂质、DNA?细胞组织层面：调亡和增生毒性发展的第四步：不适当的修复（1）分子修复?蛋白修复：蛋白二硫键化合物可以被还原逆转；?脂质修复：磷脂酶A2水解过氧化脂肪酸为脂正常酸肪?DNA修复：（1）直接修复；（2）切除修复；（3）重组修复。（一）损伤的修复机制（2）细胞修复细胞不能修复：成熟神经元和中枢神经轴突能修复：外周神经轴突和其他细胞修复：巨噬细胞清除死亡细胞；余下的活细胞分裂取代丢失细胞。（3）组织修复1、凋亡：损害细胞的主动清除。2、增生：组织的再生（1）有丝分裂补充缺失的细胞；（2）细胞外成型片的取代。蛋白质、粘多糖、糖蛋白和蛋白多糖3、组织损伤的副作用：（1）炎症：微循环改变和炎症细胞聚集是炎症的标志。炎症时的活性化学物质和溶酶体酶，都是炎症细胞的毁坏性产物。但同时损伤邻近的健康组织。（2）改变蛋白合成：急性期蛋白（3）无显著特点的反应：发热、嗜睡、休克样状态、可的松释放。*修复不全的严重结果有组织坏死、纤维化和化学致癌。分子修复机制无效；分子损伤不可逆细胞损伤细胞坏死细胞凋亡细胞增殖细胞外基质增殖损伤终止纤维化（二）修复障碍及其导致的毒性1、组织坏死2、纤维症是一种以异常组分在细胞外过度沉积为特征的病理状态。修复不全是纤维症的主要因素。细胞损伤激发大量细胞增生和细胞外基质生成。细胞外基质生成如果没有终止，就发展为纤维症。?肝纤维症/肝硬变：长期饮酒和肝毒物；?肺纤维症：博莱霉素、胺碘酮；?心脏纤维症：阿霉素；?多脏器纤维症：离子化射线；药物致纤维症的例子*3、致癌加成形成氧化修饰螺旋断裂毒物DNA损害有无严重后果无明显后果（1）DNA修复失败DNA修复失败可遗传的改变，即突变蛋白表达及功能改变有无增殖周期G0期→G1期→S期→G2期→M期（2）调亡失败癌前细胞或存在突变的细胞比正常细胞具有更高的调亡活性。调亡DNA修复失败P53蛋白增加失败肿瘤*有丝分裂活性增高，通过自发突变频率增加、原癌基因过度表达、启动细胞克隆扩展结节以及破坏细胞间通讯及黏附机制，促进致癌过程。（3）细胞增殖终止失败非遗传毒性致癌物并不改变DNA或诱发突变，但在慢性进入机体后却诱发癌症。如雌激素对乳腺细胞的作用，TSH对甲状腺滤泡细胞的作用等。非遗传毒性致癌物通过提高细胞有丝分裂活性，使DNA自发突变频率增加。非遗传毒性致癌物同时降低凋亡活性，从而使转化的细胞群体扩展，促进癌症的发生。（4）非遗传毒性致癌*第3节剂量-反应关系毒物：使生物体系发生有害反映、严重功能破坏甚或引起死亡的物质。16世纪瑞士毒理學之父帕拉塞爾蘇斯Paracelsus(1493~1541)：Thedosemak