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2024儿童KMT2A重排急性淋巴细胞白血病研究进展

摘要

赖氨酸甲基转移酶2A（KMT2A）基因重排（KMT2A-r）是儿童急性淋巴

细胞白血病（ALL）的一种高危基因亚型，复发率高，预后不良，使用传

统化疗的疗效欠佳，改善儿童KMT2A-rALL的治疗和预后仍是亟待解决

的问题。近年来，随着人们对KMT2A-r机制的深入了解，将KMT2A-rALL

进行了更准确的风险分层，同时在免疫和靶向治疗方面也有了长足的进步。

现就儿童KMT2A-rALL的遗传和生物学特征、风险分层、治疗策略及预

后进行综述，以期为临床工作和未来研究提供理论支持。

关键词

急性淋巴细胞白血病；KMT2A基因重排；儿童；研究进展

近年来，随着各种联合强化化疗和嵌合抗原受体T细胞（chimericantigen

receptorT-cell，CAR-T）疗法等靶向治疗的应用及异基因造血干细胞移

植（allogeneichematopoieticstemcelltransplantation，allo-HSCT）

的不断发展，儿童急性淋巴细胞白血病（acutelymphoblasticleukemia，

ALL）的预后得到明显改善，总生存（overallsurvival，OS）率已经超过

90%［1-2］。St.Jude儿童研究医院对比2000年至2007年（498例）

和2007年至2017年（598例）两个阶段儿童ALL的OS率分别为93.5%

和94.3%，提示传统化疗已无法进一步提高儿童ALL远期疗效［1］。赖

氨酸甲基转移酶2A（lysinemethyltransferase2A，KMT2A）基因重排

（KMT2A-r）仍是提示儿童ALL预后不良的因素之一［3-6］。因此，改

善儿童KMT2A-rALL的治疗和预后仍是亟待攻克的难关。现就儿童

KMT2A-rALL的研究进展进行综述，以期为临床工作和未来研究提供理

论支持。

1、KMT2A基因特征及KMT2A-r发生机制

KMT2A基因，也称为混合谱系白血病（mixed-lineageleuke-mia,MLL）

基因，是位于人11号染色体（11q23.3）的一种蛋白质编码基因，由90343

个碱基和37个属于赖氨酸甲基转移酶家族的外显子组成，编码一种在多

种人体组织中普遍表达的相对分子质量约为431000的蛋白质。KMT2A

蛋白由3969个氨基酸组成，是一种转录共激活因子，在造血和调节早期

发育阶段的基因表达等方面起关键作用，能够调节特定基因的转录［7］。

KMT2A-r由DNA损伤引发，通过非同源末端连接的DNA修复途径诱导

DNA修复，涉及人类KMT2A-r的主要形式包括染色体易位、内部串联重

复、内部缺失和扩增，其中染色体易位最常见。断点簇区域主要位于

KMT2A外显子9~11，保留了KMT2A的非特异性DNA和蛋白结合能力，

而调控溴结构域、抑制域和植物同源结构域（planthomeodomain,PHD）

的功能部分或全部缺失，KMT2A-C片段被截断，因此内在的组蛋白H3

第4位赖氨酸甲基转移酶活性缺失，导致表观遗传调控异常［8］。

2、KMT2A-rALL的临床特征及预后

KMT2A基因可与80多个不同的伙伴基因发生重排，4个最常见的

KMT2A-rALL伙伴基因分别为AFF1、MLLT1、MLLT3和MLLT10，占

比90%以上，其中AFF1占KMT2A-rALL病例的60%［8］。KMT2A-rALL

约占儿童ALL的5%和婴儿ALL的75%［1］。KMT2A-rALL的特点是高

白细胞血