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NF-κB信号通路促进乳腺癌细胞增殖和转移机制的研究进展

黄环静

【期刊名称】《天津医科大学学报》

【年(卷),期】2016(022)003

【总页数】3页(P270-272)

【关键词】乳腺癌;NF-κB;增殖;凋亡;转移

【作者】黄环静

【作者单位】天津医科大学肿瘤医院肿瘤研究所,国家肿瘤临床医学研究中心,天津

市“肿瘤防治”重点实验室,乳腺癌防治教育部重点实验室,天津300060

【正文语种】中文

【中图分类】R730.2

黄环静综述，冯玉梅审校

（天津医科大学肿瘤医院肿瘤研究所，国家肿瘤临床医学研究中心，天津市“肿瘤

防治”重点实验室，乳腺癌防治教育部重点实验室，天津300060）

乳腺癌是在全球女性中发病率及致死率最高的恶性肿瘤之一，并且近几年的发病率

呈上升趋势。研究证实炎症促进乳腺癌的发生，炎症因子IL-1β、IL-8和TNF-α

是乳腺癌发生和发展的重要因素[1]。NF-κB信号通路通常能够被这些炎症因子诱

导激活，并且参与炎症反应，促进肿瘤细胞的增殖、转移，与多种肿瘤的发生发展

相关。大量研究证实激活的NF-κB信号通路，可以通过调节增殖、转移、生存相

关的一些基因导致肿瘤的发生或者促进肿瘤的恶化[2-3]。同时NF-κB上游信号分

子、调节蛋白对其进行一系列调控，影响下游靶基因的表达。NF-κB信号通路存

在于多种类型肿瘤细胞中，NF-κB家族成员能两两结合成同源性或异源性二聚体，

最为常见的是p50/p65异源二聚体，能迅速被多种刺激激活[4]。这些蛋白中只有

RelA、RelB、c-Rel含有转录激活区，行使转录因子的作用[5-6]。当细胞受到刺

激时，激活的IKKβ使NF-κB抑制剂IκB-α的Ser32和Ser36磷酸化，从而使

IκB-α降解，释放p50/p65二聚体，二聚体入核以后结合到靶基因的DNA启动

子区，实现对靶基因的调控。这些靶基因包括与增殖相关基因：细胞周期蛋白D1

（CCND1）、c-MYC；与血管生成相关基因：血管内皮生长因子（VEGF）、IL-

6等；细胞生存相关：X连锁凋亡抑制蛋白（XIAP）、BCL-xL、c-IAP2；与侵袭

转移相关基因：基质金属蛋白酶（MMP9）、Snail、E-钙黏着蛋白（E-Cad）[7-

9]。NF-κB正是通过对一系列靶基因的调控实现对肿瘤细胞恶性表型的调控，本

文将详细阐述NF-κB对乳腺癌生存转移的作用及其相关机制。

1.1NF-κB促进乳腺癌细胞的增殖能力及其机制NF-κB信号通路对于乳腺癌细胞

增殖能力的影响已经受到广泛的关注和研究，并且已经证实NF-κB信号通路对乳

腺癌细胞增殖能力的促进作用。Pahl[10]用不同的方式激活NF-κB信号通路，高

通量筛选出NF-κB的候选靶基因，发现与增殖相关的基因包括CyclinD1、

CyclinE、CDK2、c-Myc，信号通路包括GM-CSF、IL-6。Denis等[11]利用骨

骼肌分化模型研究证实NF-κB在转录水平促进CCND1的表达，促进pRb的过度

磷酸化，在对细胞周期的影响中则促进了G1/S转化。NF-κB的这种促增殖作用

在乳腺癌细胞系中也得到了验证。在乳腺癌细胞系MDA-MB-231中干扰掉NF-

κB信号通路的关键蛋白p65，发现乳腺癌细胞系的增殖能力受到抑制，并且流式

细胞术结果显示G1/S期的转化过程受到抑制，Western结果也显示CCND1的

表达量下降[12-14]。Ito-Kureha等[15]利用微阵列分析的方法，在三阴性乳腺癌

细胞系中筛选出了NF-κB的靶基因、原肌球调节蛋白1（TMOD1），研究发现

TMOD1能够促进乳腺癌细胞的增殖转移能力，在体外实验中也证实其能促进小鼠

乳腺肿瘤的形成和转移。NF-κB还能够直接转录调节中心体复制相关的酶：Polo

样激酶（pLK4），PLK4作为NF-κB的靶基因使NF-κB调节细胞周期进程的机制

更加明确，这也解释了为什么NF-κB异常激活增加了基因组的不稳定性和增殖异

常[16]