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HIF-1α在非小细胞肺癌中的表达及研究进展

牛继国;呼永华;江秀娟

【摘要】通过回顾低氧诱导因子HIF-1α的研究历程，阐述低氧对HIF-1α的调控

以及在肿瘤生长、发展过程中的作用，尤其是在非小细胞肺癌中的表达及其在治疗

过程中的地位，揭示通过抑制HIF-1α及其通路达到治疗非小细胞肺癌的目的。

【期刊名称】《甘肃医药》

【年(卷),期】2014(000)004

【总页数】4页(P258-261)

【关键词】非小细胞肺癌;HIF-1α;调控;表达

【作者】牛继国;呼永华;江秀娟

【作者单位】730050甘肃兰州，甘肃省肿瘤医院核医学科;730050甘肃兰州，

甘肃省肿瘤医院肿瘤内科;730050甘肃兰州，甘肃省肿瘤医院检验科

【正文语种】中文

肺癌是最常见的恶性肿瘤,是目前导致人类癌性死亡的首位疾病，其中80%～85%

的患者为非小细胞肺癌（NSCLC），在我国发病率呈逐年上升趋势。探索和研究

影响非小细胞肺癌发生及发展的影响因素，开辟新的有效治疗方法，提高治疗效果、

降低治疗费用，是很重要的研究课题。近年来人低氧诱导因子（HIF）在肿瘤中的

作用及意义逐渐被人们认识与揭示，下面就HIF-1α在非小细胞肺癌中的表达及部

分研究进展进行综述。

低氧诱导因子-1a是低氧诱导因子-1（hypoxiainduciblefactor1，HIF－l）

的一个亚单位。HIF－1是Semenza等[1]于1992年首先报道,能够识别被

称为低氧反应元件（HRE）的特殊DNA序列，是由HIF-1α和HIF-1β组成的一

个异源二聚转录因子。这个DNA序列含有826个氨基酸，其分子中N末端的

bHLH和PAS两个结构共同参与二聚化作用和介导DNA结合功能。HIF-1α的C

末端含有（transactivationdomain，TAD）-N和TAD-C两个转录活化结构域，

具有转录活化之功能。两者之间的结构能降低TAD的活性，为抑制结构域，在常

氧下该抑制作用明显。其结构中还存能够控制其常氧降解作用的有氧依赖的降解单

元（oxygendependencedegradationdomain，ODDD）。此外在N端和C

端还有一个重要功能区，称为入核信号（nuclearlocalizationsignal，NLS），

低氧状态下必须由NLS介导才能进入核内[2]。

肿瘤的恶性掠夺性生长特点决定了缺氧是实体肿瘤组织普遍存在的现象，是其最重

要的微环境特征，缺氧状态可诱导肿瘤细胞产生一系列应激反应，诱导低氧诱导因

子－1α（hypoxiainduciblefactor－1α,HIF－1α）和血管内皮生长因子

（vascularendothelialgrowthfactor，VEGF）的过度表达，VEGF的过度表达

造成肿瘤血管异常增生，肿瘤血管功能和结构异常与肿瘤生长的不一致性更进一步

促使组织的缺氧，而HIF-1α蛋白稳定性和转录活性均受细胞内氧浓度的调节[3]。

细胞处于有氧状态时，HIF-1α中第402位和第564位的脯氨酸残基在脯氨

酰羟化酶（prolylhydroxylase，PHD）作用下被羟化。然后与肿瘤抑制蛋白

（vonHippel-Lindau，VHL）结合，结合后的HIF-1α可被识别而发生泛素化，

泛素化后即被导向蛋白酶体降解。所以说在有氧情况下HIF-1α通过泛素-蛋白溶

解酶体通路降解而几乎检测不到。而当细胞处于低氧状态时(如1%氧浓度)，HIF-

1α半衰期由有氧状态下的5min增加到约30min且不能被羟化，因此以上一系

列反应即不能发生，导致HIF-1α的表达量在细胞内呈指数式大量增加[4]。另外

由于各种原因引起VHL的缺失后，即使在有氧状态下HIF-1α也不能被降解而高

表达。

葡萄糖是生命的主要能量供应物质，在正常情况下机体能量的主要来源通过葡萄糖

的三羧酸循环，通过一系列生化反应及氧化磷酸化，最终生成CO2和水，同时产

生大量的能量供机体需要。而在肿瘤的生长过程中，由于肿瘤的恶性生长使肿瘤及

其周围处于相对缺氧状态，肿瘤在缺氧情况下则通过糖酵解获得能量。糖酵解是肿

瘤细胞获得能量的主要形式。即使在正常氧情况下，糖酵解仍然是大部分肿瘤