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揭开癌症发病和浸润转移的奥秘

[摘要]本文作者将自己实验室40多年来关于白血病等癌症的发病原理和病

因的研究成果与国际上近十几年来有关癌症的干细胞说和癌细胞浸润转移机制

进行对接,形成癌症发生发展完整理论即癌症起源于不同组织干细胞癌基因

V-erbB突变和扩增,并在组织代偿性增生中发生V-erbB和TS二个癌基因的协同

扩增,成为癌症干细胞并在其微环境因素FGF和TGFβ及其受体等协同作用下发

展为癌瘤;在TGFβ介导下,癌细胞像中胚层细胞那样发生表型转换(EMT)而浸润

和转移,形成新的癌瘤。在对癌症早期成功地建立反基因(Antigene)治疗技术之后,

提出晚期癌综合基因治疗的设想。

[关键词]癌症研究;互补;干细胞;癌基因;V-erbB;表型转换

1癌症起源于组织干细胞癌基因内源性V-erbB突变和扩增

我们实验室于20世纪80年代中期开始应用上述禽类原始红细胞增多症病毒

癌基因V-erbB和V-erbA探针和Southern印迹杂交技术以及一系列分子生物学技

术,证明白血病等癌症发病的原因在于其细胞基因组内存在内源性V-erbB。由于

它们缺失或插入突变导致骨髓细胞克隆性增生或上皮细胞不典型增生[4、5]。这

种基因突变最大可能发生于骨髓或上皮组织干细胞。因为干细胞具有很大的增殖

潜能,能支持多基因多步骤的癌症发生发展过程。我们对小鼠骨髓细胞对化学诱

变剂(Brdu)敏感性研究证明,骨髓细胞越原始,其基因组DNA受损伤而发生基因突

变的可能性越大,因而其姐妹染色单体发生交换(SCE)的频率就越高[6]。换言之,

骨髓造血干细胞有最大可能发生内源性V-erbB基因突变。而且这种内源性

V-erbB突变及其所致的骨髓增生异常是可遗传的。表现为家族性红白血病和家

族性血小板生成或功能异常[7-10]。亦可以从患者父母等一级亲属骨髓中检出

[11]。说明白血病等癌症确有共同遗传背景和发病早期。我们对胸科肿瘤患者骨

髓检查结果证明它们有共同的白血病前期异常和与MDS相同的C-erbB重排/扩

增。

我们应用反基因V-erbB寡核苷酸(Oligo)分别对大鼠骨髓增生异常综合征

(MDS)和人类食管上皮癌之癌前病变进行全身和局部治疗的成功证明,我们的判

断是正确的[12、13]。

2骨髓细胞癌变的主要机制及其普遍意义

MDS是一种骨髓造血干细胞病,俗称白血病前期,我们应用上述V-erbB作探

针,证明骨髓病态造血与C-erbB重排/扩增和C-erbA缺失/失后相关,而造血系统增

生性肿瘤(包括P.V,MF和ET等)则有与MDS相同的C-erbB重排/扩增,而C-erbA

则表达下降。前者以血细胞生成减少为特征,后者则以血细胞生成增多为特征。

前者有明显的发展为白血病的倾向,而后者则十分少见,说明MDS转白血病的主

要机制除了其干细胞含有内源性V-erbB突变/扩增以外,还在其血细胞减少所致

的骨髓造血干细胞代偿性增生。而代偿相关基因,如EGFR,TS和TK等的扩增,

则为含有V-erbB突变/扩增的白血病前期干细胞癌变成为白血病干细胞提供了机

会,即从仅有内源性V-erbB突变和扩增[14-16],发展为V-erbB和TS二个癌基因的

协同扩增。这种干细胞显然具有很强的增殖力,并且难以控制,我们称其为肿瘤干

细胞或白血病干细胞。

这种代偿性增生不仅可以发生于骨髓造血器官也可发生于各种上皮组织和

器官,只要它们发生上皮损伤或因各种原因而引发的炎症。因此当身体某个部位

发生肿瘤时,其身体的其他部位亦有可能发生肿瘤,只是时间早晚的问题。多种癌

症发生于同一个家系,甚至同一个体说明了这一点。因为它们有共同的组织干细

胞内源性V-erbB基因异常。

3骨髓细胞染色体异常在白血病发病中的意义

长期以来,人们对白血病细胞染色体异常在白血病发病和发展中的意义一起

感到困惑。它们到底是白血病的“因”还是“果”莫衷一是,。我们自上世纪70年代

开始研究白血病染色体异常,特别是研究家族性白血病骨髓细胞染色体异常以来,

应该说这个问题已经弄明白了。即不同类型染色体异常有其不同的成因,亦有不

同的