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干细胞应用安全性及其影响因素的研究

摘要：目前，对于干细胞的研究局限于干细胞应用引发的安全性问题，对于

影响干细胞安全性因素的研究甚少，或仅局限于其中一种因素的分析。现就干细

胞应用安全性及其影响因素的研究进行综述，以综合分析各影响因素及其之间的

相互作用、评估干细胞治疗技术的效果，并有望在未来拓宽干细胞应用的领域，

提高其临床治疗的安全性，为疾病治疗提供更有效的治疗手段。

关键词：干细胞；安全性；致瘤性；影响因素

1干细胞临床应用的安全性

干细胞治疗临床应用中存在致瘤性、移植物抗宿主病(GVHD)、血栓等安全性

问题，其中以致瘤性为主。干细胞可能具有促进肿瘤发生的作用，一般可分化成

畸胎瘤、畸胎癌和继发性肿瘤，干细胞在应用前多经过连续传代扩增，长期的体

外培养导致细胞端粒长度变化，染色体不稳定性增加，易引发基因突变，最终导

致细胞恶性转化；除致瘤性问题外，干细胞移植还会发生GVHD；此外，血栓问题

也偶有发生，因为干细胞输入体内后易分布在肺、脾、肾和皮肤等血供丰富的器

官，当大量干细胞在脏器内滞留时，可导致局部小血管内血栓形成。除上述安全

性问题外，变态反应、头痛、腰痛等也有发生，但一般不会对患者产生严重影响，

一段时间后症状可自行消失。

2影响干细胞临床应用安全性的因素

2.1干细胞种类

目前广泛应用于临床的干细胞主要有间充质干细胞(MSCs)、胚胎干细胞

(ESCs)、诱导多能干细胞(iPSCs)等，其中以MSCs为主。干细胞临床应用的安全

性因干细胞种类不同而有所差异，MSCs主要引发致瘤性和血栓，造血干细胞

(HSCs)则主要引起GVHD，而ESCs及iPSCs主要促进畸胎瘤的发生发展。

MSCs是成体、成纤维细胞样的多能细胞，来源广泛、易于分离和扩增、免疫

原性低，具有旁分泌和广泛的免疫调节能力，可从多种成人和胎儿组织(如骨髓、

脂肪、脐带血、胎儿肺、胎盘、羊水)中分化而来，在疾病治疗和组织工程等方

面具有广阔的应用前景。其中，以骨髓间充质干细胞(BMSCs)，脐带间充质干细

胞(UC-MSCs)及脂肪间充质干细胞(ADMSCs)的临床应用最为广泛。然而，有研究

显示，干细胞和肿瘤细胞具有很多的相似特性，如能够持续增殖(具有自我复制

能力)、抗凋亡、寿命长、生长调控机制相似，且肿瘤是干细胞的观点正在被人

们逐渐接受，由此可见，MSCs并只是促进愈合。研究发现，MSCs和癌细胞之间

存在相互作用，MSCs可促进癌细胞的增殖分化，癌细胞也可引发正常MSCs向癌

细胞转化。除致瘤性外，应用后MSCs也偶有血栓发生。

2.2干细胞输注剂量

除干细胞种类外，静脉给药剂量也是影响干细胞治疗安全性的重要因素之一，

干细胞的输注数量以及人体能否耐受大剂量的干细胞移植均是临床干细胞治疗需

要考虑的问题。评价人UC-MSCs对四氯化碳诱导的急性肝损伤的疗效及其毒性、

致瘤性和生物分布的研究发现，免疫缺陷小鼠静脉注射高剂量细胞(×8个/kg)后，

其体内未发现与人UC-MSCs移植相关的肿瘤。但也有研究认为，输注过多干细胞

会引发血栓及毒性反应，小鼠静脉注射人UC-MSCs的最大耐受量约为2．×7个

/kg，食蟹猴单次静脉滴注人UC-MSCs的近似致死剂量约为×8个/kg，推测其致

死原因可能是由于过多数量干细胞在血流丰富脏器滞留导致血栓形成所致。

2.3干细胞体外培养时间

体外培养干细胞的时间对肿瘤的发生也存在影响。有研究报道，体外培养的

MSCs具有生物安全性，培养时并没有发现细胞自发转化等现象。但有研究却认为，

长期培养的MSCs容易发生自发转变，且这种自发转变使MSCs的形态和表型发生

改变，具有高度致瘤性，并认为体外培养时间越长，MSCs的致瘤潜能越高。有报

道称，长期体外培养MSCs出现了细胞自发性恶性转化，表现为细胞形态转化为

圆形上皮样细胞，核质比增加，端粒酶活性增加，细胞增殖率升高；将转化后的

细胞植入重症联合免疫缺陷小鼠模型中，发现有肿瘤生长。此外，体外长期培养

BMSCs后，可见c-Myc表达增加，端粒酶活性上调；ADMSCs在体外培养8～周后，

端粒酶活性上调及细胞周期相关基因异常，诱导染色体畸变的发生。因此，找到

干细胞体外培养的最佳时间，确定不同疾病最适宜的干细胞代数，尚需要进一步

深入研究。

3提高干细胞安全性的措施

3.1使用高安全性干细胞

MSCs在人体内广泛存在，可作为以干细胞为基础的