靶向药物时代背景下进展期胃肠间质瘤手术治疗相关的若干问题之再思考.pdfVIP

靶向药物时代背景下进展期胃肠间质瘤手术治疗相

关的若干问题之再思考

【摘要】胃肠间质瘤（GIST）是胃肠道最常见的间叶源性肿瘤，酪氨酸激酶抑

制剂（TKI）对GIST的治疗取得了巨大的成功，外科手术在进展期GIST中的作

用和价值尚存在争议。本文梳理靶向药物治疗时代背景下进展期GIST手术相关

的研究进展，尤其探讨手术与靶向药物相结合的相关问题。研究显示，有选择性

地筛选部分进展期GIST可以从外科手术中获益，但尚缺乏可普遍接受的筛选标

准和操作规范，手术时机、肿瘤本身的生物学特性、以及外科医师对手术及围手

术期的细节管理等多种因素均影响到进展期GIST手术治疗的效果。应针对伊马

替尼耐药GIST或是后线TKI耐药GIST患者制定不同的手术策略。在伊马替尼应

答期间选择减瘤手术，最有可能改善患者的生存，应发现和抓住早期或局限性进

展者予以及时的手术干预。舒尼替尼或瑞戈非尼联合手术的研究目前较少，其可

行性和价值仍存在争议。瑞派替尼联合减瘤手术可能是新的突破点。

【关键词】胃肠间质瘤；靶向药物；外科治疗；伊马替尼

胃肠间质瘤（gastrointestinalstromaltumor，GIST）是胃肠道最常见

的间叶源性肿瘤，得益于对其分子层面发病机制的全新认识，以伊马替尼为代表

的酪氨酸激酶抑制剂（tyrosinekinaseinhibitor，TKI）在治疗GIST中取得

了巨大的成功，已成为不可切除或复发转移性GIST（进展期GIST）的标准治疗

策略。由于起病隐匿，15%~50%的GIST患者就诊时已属于进展期，即在原发病灶

以外已经存在肝脏和（或）腹腔等部位的转移。在伊马替尼之后，舒尼替尼、瑞

戈非尼和瑞派替尼相继获批成为GIST的后线标准治疗，但与伊马替尼相比，上

述药物在客观缓解率（objectiveresponserate，ORR）、缓解持续时间（dur

ationofresponse，DOR）和无进展生存时间（progression-freesurvival，P

FS）等方面均难望其项背，严重限制了伊马替尼耐药患者的生存。此外，外科手

术在进展期GIST中的作用和价值尚存在争议［1］。尽管一系列研究显示，有选

择性地筛选部分进展期GIST可以从外科手术中获益，但目前尚缺乏可普遍接受

的筛选标准和操作规范，主观因素（手术指征不明确及手术操作随意性强）和客

观因素（手术造成患者延迟康复及缺乏有效的术后靶向治疗策略）均可能影响进

展期GIST手术治疗的效果［2］。

伊马替尼用于不可切除或复发转移性GIST的治疗，是整个GIST研究历程中

的里程碑事件，该药物的有效性也是决定患者疾病进程最重要的因素之一。伊马

替尼的耐药意味患者一线治疗失败，需要通过后线药物控制疾病，其本质在于G

IST患者体内肿瘤在长期伊马替尼暴露下，发生了更深刻的分子改变，这改变可

能发生在c-kit/PDGFRA分子本身层面，也可能发生在肿瘤微环境或上下游信号

通路层面。上述改变将GIST这一相对单纯的肿瘤，转化为一种高度异质性的肿

瘤，将深刻影响后续的治疗（包括药物治疗和外科治疗）。伊马替尼或是后线T

KI耐药的GIST患者手术策略存在差异，相关策略的循证医学证据丰富度也有本

质区别。本文旨在梳理靶向药物治疗时代背景下进展期GIST手术相关的进展，

探讨手术与靶向药物相结合的相关问题，以期为相关临床工作者、尤其是外科医

师开展临床实践提供新的理论依据和经验参考。

一、进展期GIST手术成功的决定性因素

毋庸置疑，靶向药物是进展期GIST的标准治疗方案。但在合适的时机、对

合适的患者进行合适的手术，也是临床必须面对的重要选项之一。靶向药物问世

之前，GIST的治疗模式与其他软组织肉瘤无异，由于该类肿瘤对放化疗均不敏

感，手术成为了根治疾病或有效延长患者生存的唯一希望。然而，因缺乏有效的

辅助治疗手段来预防或是延缓肿瘤复发，再次甚至多次手术往往成为无奈之举。

与此同时，随着手术次数的增加，手术的难度渐长，而效果越来越差。但不可否

认的是，相较于姑息治疗和对症处理，手术仍在一定程度上可延长患者生存。伊

马替尼的问世改变了GIST的治疗模式，极大地改善了进展期GIST的预后，进展

期GIST患者接受伊马替尼治疗后，可以获得中位约2年的PFS［3］。这也提示

我们，在决定给进展期患者实施外科手术之前，外科医师需要明确：手术给患者

带来疾病控制所延长的预期时间，至少应长于单靠伊马替尼所能实