糖肽类抗生素.ppt

Dalbavancin（BI397）是天然糖肽类化合物A40296的衍生物。Dalbavancin是万古霉素族的新一代抗生素，能够用于治疗MRSA和MRSE(methicillin-resistantStaphylococcusepidermidis)所引起的严重感染；体外实验表明dalbavancin作用为杀菌而不是抑菌；该药已经进行治疗皮肤和软组织感染的两个III期临床和治疗血管感染的II期临床研究。第63页,共79页，5月，星期六，2024年，5月Telavancin（TD6424）Theravance公司研究开发。为万古霉素半合成产品，在万古霉素糖胺上连接疏水性侧链（decylaminoethyl）和在骨架上连接磷酸氨基（phosphonomethyl）。III期临床研究表明该抗生素对医院内获得性肺炎的治疗安全有效。第64页,共79页，5月，星期六，2024年，5月第65页,共79页，5月，星期六，2024年，5月三种新糖肽类抗生素与万古霉素和替考拉宁体外抗革兰阳性菌活性的比较第66页,共79页，5月，星期六，2024年，5月三种新糖肽类抗生素与万古霉素和替考拉宁

体内药代动力学和药效学的比较第67页,共79页，5月，星期六，2024年，5月四、万古霉素耐药基因产物抑制剂的研究

通过对VRE临床表型VanA和VanB耐药分子机制的研究，人们利用一些合理的模型进行理性化设计，以期获得能够逆转这些耐药表型的新颖药物;其中一种方法就是寻找与耐药有关的5种蛋白VanS、VanR、VanH、VanA和VanX的抑制剂。第68页,共79页，5月，星期六，2024年，5月1、VanS/VanR抑制剂VanS/VanR作为万古霉素抗性菌株的双组分调节系统（two-componentregulatorysystems，TCS），现已成为人们筛选抗MRSA和VREF药物新的作用靶点。第69页,共79页，5月，星期六，2024年，5月VanS/VanR抑制剂

化合物1-4化合物5-8R1=1-4分别为3,5-I23,5-Cl25-CF33-OHR1=5-8分别为3,5-Cl23,5-I23,5-(CF3)23-OH

化合物9-10R2=9-10分别为4-Cl;3-CF3和4-t-Bu第70页,共79页，5月，星期六，2024年，5月2、D-丙氨酸-D-乳酸连接酶（VanA）抑制剂

研究发现所有的D-Ala-D-X连接酶都具有一个“ATP柄(grasp)”,它们有一个共同的过渡中间体D-Ala1-P。推测VanA的反应机理是：酶先与D-Ala1结合，随后是在ATP的作用下自我磷酸化，然后受到亲核氨基供体的攻击，形成四面中间体，最后释出Pi。第71页,共79页，5月，星期六，2024年，5月2、D-丙氨酸-D-乳酸连接酶（VanA）抑制剂根据所研究VanA的这些结构特点，为设计合成有效的亚磷酸盐抑制剂奠定基础。第72页,共79页，5月，星期六，2024年，5月3、VanX抑制剂

VanX是依赖金属Zn的D-丙氨酸-D-丙氨酸二肽（D-Ala-D-Ala）酶,是万古霉素高水平耐药性所必须的;该酶能对带有庞大C-端氨基酸的二肽进行加工,与活性中心Zn相连的氨基酸是His-116、Asp-123和His-184,以及H2O;第73页,共79页，5月，星期六，2024年，5月3、VanX抑制剂推测该酶的作用机理是：由Glu-181激活的底物在活性位点开口处将水分子取代，底物再攻击Zn极碳基，产生由Zn、Arg-71形成的稳定的四面体,Glu-181提供一个质子到丙氨酸的氨基端，与Tyr-109形成一个氢键，从而引发碳键的断裂;VanX对氨基端是D-丙氨酸和D-丝氨酸，羧基端是D-Ala、D-Gly、D-Phe、D-Ser、D-Val和D-Asp的起作用。第74页,共79页，5月，星期六，2024年，5月3、VanX抑制剂人工设计合成的D-Ala-D-Ala亚磷酸盐类似物，D-3-(氨乙基)磷酸基-D-2-甲基丙酸，被用于VanX的抑制试验;发现它是一种依赖于时间的抑制剂，它与VanX的结合速度比较慢，但是，当它们形成复合物以后，又非常缓慢的释放各成分;磷酸盐二肽类似物对VanX是比较弱的竞争性抑制剂第75页,共79页，5月，星期六，2024年，5月3、VanX抑制剂设计和人工合成的二肽类似物D-丙氨酸D-甘氨酸(SΦp-CHF2)-OH(7)作为可能的抑制剂;对此化合物，VanX所介导的肽链切割结果产生2-p-二氟甲硫基甘氨酸