脂肪肉瘤发生发展的分子生物学机制及相关靶向治疗的研究进展.pdfVIP

脂肪肉瘤发生发展的分子生物学机制及相关靶向治

疗的研究进展

【摘要】近年来越来越多的研究利用分子生物学技术发现脂肪肉瘤（liposar

coma，LPS）不同亚型之间内在的分子异质性，各亚型呈现不同的基因组格局，

并发现了新基因和相关分子通路，可能是LPS治疗的重要靶点。本文讨论了LPS

的分子特征、分子诊断学、驱动基因与分子发生机制，并对相应治疗靶点及下游

通路进行探讨。一系列针对LPS特异性分子生物学的新型抗肿瘤药物正在积极研

究中，期待早日推动LPS治疗的进展。

脂肪肉瘤（liposarcoma，LPS）是一种罕见的脂肪细胞分化的恶性肿瘤，约

占软组织肉瘤（softtissuesarcoma，STSs）的15%~20%［1］。根据2020年

发布的第5版WHO软组织肿瘤病理学分类［2］，LPS的亚型包括：非典型脂肪

瘤（atypicallipomatoustumor，ALT）/高分化脂肪肉瘤（atypicallipomat

oustumor/welldifferentiatedliposarcomas，WDLPS）、去分化脂肪肉瘤

（dedifferentiatedliposarcomas，DDLPS）、黏液样脂肪肉瘤（myxoidlipo

sarcomas，MLPS）、多形性脂肪肉瘤（pleomorphicliposarcomas，PLPS）以及

黏液样多形性脂肪肉瘤（myxoidpleomorphicliposarcoma，MPLPS），MPLPS

为此次新增。LPS的主要治疗手段是手术切除，而对于不能切除、晚期或转移性

的LPS以化疗为主。化疗疗效因LPS亚型而异，即使在化疗敏感的亚型中，晚期

患者的中位生存期仍然很短，约为2年［1］。因而亟需新药来改善治疗现状。

近年来，随着分子生物学技术的发展，LPS中出现了遗传亚群的分层，基于

对各亚型特异性分子病理学的更好理解，开展了越来越多的临床和研究性治疗。

分子病理检测对于LPS患者的诊断、预后及治疗选择有非常重要的意义。本文旨

在论述LPS的分子特征、分子诊断学、驱动基因与分子发生机制，对相应治疗靶

点及下游通路进行探讨，并对LPS各亚型靶向治疗的进展做一总结。

一、LPS的分子特征

1.基因组学：STSs不同亚型之间存在分子异质性。BenjaminNacev团队发

现了STSs亚型特异的体细胞突变及拷贝数改变，比较了不同亚型的肿瘤突变负

荷（tumormutationburden，TMB）和微卫星不稳定性［3］。STSs在基因组水

平上分为两类，一类（80%）是具有复杂染色体核型的肿瘤；另一类（20%）是具

有特定基因改变的肿瘤，如基因易位和激活点突变。具有特定基因改变的肿瘤也

可以随着肿瘤的进展而形成复杂的核型。

DDLPS样本中存在分化良好和分化不好的区域，DDLPS与WDLPS两种亚型的

分子标志都是伴有12号染色体长臂一区三带和一区五带区域（12q13-15）的扩

增，主要表现为MDM2/CDK4基因扩增［1］。利用全基因组测序发现了WDLPS/DD

LPS中12q13-15内部的其他基因扩增、12q13-15区域以外的新基因和通路［4］。

WDLPS和DDLPS具有共同的主要细胞遗传学特征，但又不尽相同。在去分化

过程中，持续的DNA损伤导致基因组不稳定和复杂基因组畸变的进一步积累。D

DLPS中细胞增殖和DNA损伤反应通路上调，WDLPS中脂肪细胞分化和代谢通路上

调［4］。研究发现11q23缺失；6q23、1q32扩增或6q23与1q32的共扩增是D

DLPS所特有的。另外，在DDLPS中也发现染色体内及染色体间的基因重排、基

因融合（如C15orf7：：CBX3、CTDSP1：：DNM3OS及CTDSP2：：DNM30S），而

在WDLPS中则没有。此外，Lago等［5］的研究表明LPS细胞中启动子的DNAG-

四链体（G-quadruplexes，G4s）和相关转录因子协同形成细胞特异性转录程序，

还发现MDM2诱导形成稳定的G4s，靶向G4s可降低MDM2的表达和p53的降解，

从而促进癌细胞周期阻滞和凋亡。

MLPS在遗传学上95%以上具有（t12；16）（q13；p11）的易位，产生FUS-

DDIT3融合基因；其余5%的病例为（t12；22）（q13；q12）的易位，产生EWSR

1-DDIT3融合基因［6］。约2