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食管癌分子生物学的研究进展

1生长因子基因

1.1表皮生长因子受体EGFR：表皮生长因子受体EGFR是分子量170KD的

跨膜酪氨酸激酶糖蛋白，由原癌基因erb-4编码而成，与其配体EGF或TGF-a

结合可激活受体本身的酪氨酸蛋白激酶活性，从而激活信号传导系统，刺激细胞

生长增殖。erbB-1（EGFR）、erbB-2(HER2)erbB-3和erbB-4共同构成表皮生长因

子家族，它们都属于酪氨酸激酶受体。临床上在多个食管鳞癌（ESCC）细胞系

及ESCC肿瘤的标本中，都发现过EGFR的过表达。C-erbB-2编码蛋白p185与

细胞伪足结合，能加速细胞运动，从而促进癌细胞浸润与转移。日本、美国和法

国的研究资料表明，食管腺癌（EADC）EGFR基因扩增率较高（30.8%），并出

现EGFR和C-erbB-2基因共扩增[1]，ESCCEGFR基因扩增率则为8%～30%，

且C-erbB-2没有扩增。由此，研究EGFR和C-erbB-2可能与食管癌的发生有关，

且EGFR可能存在地区和种族差异性。同时，通过对食管癌前病变的研究，发现

EGFR蛋白过度表达在食管基底细胞过度增生和间变的发生率分别为39%和

80%，而在正常食管黏膜上皮则未见该蛋白过度表达，因此提示EGFR与EC癌

前病变的发生、发展密切相关。

1.2血管内皮生长因子VEGF：在调节控制血管生长的过程中，血管内皮生

长因子VEGF显得尤为重要。实验室中对五个EC细胞系进行RT，PCR技术分

析，发现其中有四个细胞系存在VEGF-CmRNA表达。医学研究表明，约占20%～

70%的EC有VEGF的表达，并且与肿瘤分明、静脉侵入、EC浸润深度、淋巴

细胞浸润及淋巴结转移有相关。

2细胞周期调节基因

2.1p53基因：p53是一种核转录因子，是定位于17p13.1上的肿瘤抑制基因，

在机体环境受到和缺氧、DNA损伤或氧化还原紊乱等刺激时，它可以通过磷酸

化和乙酰化作用被激活。p53基因通过p21介导对细胞周期进行调控，并且通过

上调Bax的同时下凋Bbcl-2来诱导凋亡。p53基因的异常与食管黏膜细胞癌变的

过程密切相关，大多数点突变发生在外显子5～8之间。Simeda等[2]研究提示，

在EC的形成中，p53的基因突变和蛋白产物的聚积先于肿瘤的浸润，是食管癌

发生过程中一个较早期事件。

同时，研究表明，肿瘤抑制基因p53的突变常伴有pRb的改变。通过对病

毒原癌蛋白的研究，提示肿瘤抑制基因pRb和p53有联合作用，病毒原癌蛋白

能使两种分子失活。细胞在一种肿瘤抑制基因异变时,细胞分裂的加快会加强基

因的不稳定性,并进一步导致细胞增生调控紊乱,克隆生长加快,直至形成肿瘤。因

此，p53-Rb系统的改变，特别是其对细胞增生的凋亡调节协同作用紊乱，可能

是食管癌变的重要分子机制[3]。

2.2pRb基因：Rb基因位于染色体13p14上，具有多个被磷酸化的位点，是

多种cyclin-CDK的底物。Rb蛋白通过与E2F的结合，有效抑制细胞增生。

Cyclin-CDK复合物可使pRb发生磷酸化，从而释放E2F以促进基因转录与细胞

分裂。在多种肿瘤及肿瘤细胞系中，都可发现pRb基因的缺失或突变，ESCC中，

Rb位点LOH在pRb基因的失活中起重要作用。Maesawa等用PCR检测了49

例食管癌Rb位点LOH在pRb基因的失活中起重要作用。Maesawa等用PCR检

测了49例食管癌Rb基因的杂合性丢失（LOH），其LOH的发生率为52%（13/25）。

食管小细胞中未观察到pRb的表达，提示缺乏pRb表达可能在食管小细胞癌中

起重要作用。

2.3p16和p15基因：在细胞周期G1期调控细胞增生，录属INK4I即

cy-clin-dependentkinase4inhibitors家族。由于p16和p15基因同时失活可引起

pRb调控的R点（restrictionpoint,G1/S检验点）的丧失，因此肿瘤细胞发生恶性

增生很有可能与p16和