阿德福韦酯自主创新和产业化顶目可行性研究报告 .pdf

1.项目的意义和必要性

1.1项目综述

1.1.1项目背景

目前乙型肝炎的治疗主要采用抗病毒、免疫调节、改善肝功能和抗肝纤维

化等综合治疗。临床观察发现，乙型肝炎病人如仅有肝功能如ALT的好转或恢

复正常，而HBV并未消除，此类病人极易复发，且不能阻止肝脏病变的发展。

因此，用抗病毒治疗来清除HBV是根本的治疗措施。抗HBV药物有干扰素、

核苷类似物和免疫调节剂。但是，病毒性肝炎的抗病毒治疗，目前存在疗效不

够满意，复发率高，耐药性，有的药物毒性较大和药价昂贵等问题。

核苷类药物是近年来抗HBV药物研究和应用的热点，进展很快。阿德福韦

酯（adefovirdipivoxil）是腺嘌呤磷酸酯化合物阿德福韦（adefovir）的前药，口

服后可迅速水解为阿德福韦而发挥抗病毒作用。阿德福韦在体外具有抗肝DNA

病毒、逆转录病毒和疱疹病毒的广谱抗病毒活性。它在细胞内的活性代谢物为

阿德福韦双磷酸酯，后者选择性抑制HBVDNA聚合酯。由于阿德福韦的磷酸

酯基带负电荷，阿德福韦口服后在肠内吸收不佳，因此开发了前药-阿德福韦酯，

以提高生物利用度。口服后前药部分迅速被酯酶水解释放出游离的阿德福韦进

入门静脉和全身循环。

阿德福韦酯是由美国GileadScience公司开发的新型核苷类抗乙型肝炎病毒

（HBV）药物，具有广谱抗病毒活性，可以口服。于2002年9月20日被FDA

批准用于治疗成人慢性乙肝。

*****药业公司与中国药科大学联合开发的阿甘定—阿德福韦酯是国家一

类新药，进口阿德福韦酯的替代药物，于2004年3月12日获得国家食品药品

监督管理局批准临床研究。阿甘定阿德福韦酯（AdefovirDipivoxil）在体内迅

速水解为阿德福韦，经细胞激酶磷酸化转化为活性代谢物—阿德福韦二磷酸，

阿德福韦二磷酸竞争性抑制HBV－DNA聚合酶（逆转录酶）的底物脱氧腺苷

三磷酸，从而抑制HBV－DNA聚合酶，掺入病毒DNA链中，终止病毒DNA

的合成，阻碍病毒繁殖，降低体内HBV－DNA水平。阿德福韦二磷酸对HBV

－DNA聚合酶的抑制浓度（Ki）为0.1μM，因此显示高选择性的抗病毒作用。

本品适用于治疗乙型肝炎病毒活动复制和血清转氨酶持续升高的肝功能代偿型

的成年慢性乙型肝炎患者。临床研究表明：肝炎患者目前的治疗方法主要是口

服拉米夫定，但治疗一年后有15%～30%患者出现耐药，治疗两年后耐药比例

增加到38%，治疗四年后耐药比例增加到47%，而阿甘定--阿德福韦酯对以上

耐药患者均有良好的疗效。

1.1.2项目定位

该项目工艺成熟、可行、合理，技术先进，科技含量高，具备产业化条件。

福建*****药业公司与中国药科大学联合开发的阿甘定—阿德福韦酯是国

家一类新药，于2004年3月12日获国家食品药品监督管理局批准临床研究，

现已全部完成阿甘定—阿德福韦酯的临床研究和药代动力学研究，2007年8月

31日已取得国家一类新药证书和生产批件。福建*****药业有限公司是福建奥华

集团有限公司、万利达集团组成的股份制企业，不但具有相当可观的固定资产，

还有充分的经济实力和企业盈利潜力。同时该公司经过五年发展，聚集了很多

药学工艺、技术、生产、质量管理、经济财务管理、市场营销、企业管理等各

领域高级人才，并已在柘荣富源工业区征地100亩，投资5000万人民币进行

GMP新厂建设工程，口服固体剂车间2004年12月8日通过国家药监局GMP

认证，并于2007年12月29日合成原料药车间通过了GMP认证。因此，福建

*****药业有限公司具备了实施该项目的基本硬、软条件：如土地、厂房、设备

和技术、各类技术专业人才、知识产权。

1.1.3项目特点

(1)阿德福韦酯抗乙肝病毒的高效性

阿德福韦酯(AdefovirDipivixil)是腺嘌呤磷酸酯化合物阿德福韦（PMEA）的

前药，具有广谱抗病毒活性，可以口服。口服后可迅速水解为阿德福韦。不需

要磷酸化即有抗病毒作用。能抑制HBVDNA多聚酶的活性；并能掺入病毒的

DNA中，终止病毒DNA链的延长