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肿瘤微环境影响肿瘤多药耐药的研究进展

潘雅娜;王雪

【期刊名称】《重庆医学》

【年(卷),期】2018(047)004

【总页数】4页(P555-558)

【关键词】肿瘤微环境;多药耐药;基质细胞;细胞因子;黏附分子

【作者】潘雅娜;王雪

【作者单位】遵义医学院附属医院,肿瘤医院,贵州遵义563000;遵义医学院附属医

院,肿瘤医院,贵州遵义563000

【正文语种】中文

【中图分类】R730.1

肿瘤微环境(tumormicroenvironment,TME)是肿瘤细胞生长的特殊环境，由肿

瘤细胞及细胞外间质相互作用后所形成的，组成成分有：血液中的某些细胞如巨噬

细胞、粒细胞、NK细胞等，以及组织中的内皮细胞、成纤维细胞、脂肪细胞、血

管等[1]。TME的主要组成包括：(1)有形成分，肿瘤细胞、免疫细胞、肿瘤相关成

纤维细胞、内皮细胞和脂肪细胞等；(2)物理组分，主要是细胞外基质；(3)生化组

分，细胞因子、黏附分子、氧张力、酸碱度(pH值)等。近年来，TME对肿瘤多药

耐药影响的研究已越来越多，表明二者之间有着复杂而确切的关系。改变TME、

切断耐药途径可降低肿瘤耐药率，对提高肿瘤患者的生存率有重要意义。本文将近

年来TME对肿瘤多药耐药研究新进展进行综述。

1各种基质细胞对肿瘤耐药的影响

1.1肿瘤相关巨噬细胞(tumor-associatedmacrophages，TAMs)TAMs是肿瘤

间质中由单核细胞分化而来，来源于骨髓CD34骨髓祖细胞的巨噬细胞。TAMs

可通过其下游信号分子MFG-E8，激活肿瘤干细胞中信号传导和转录激活因子

(STAT)3及SonicHedgehog信号通路，从而促进干细胞的耐药性；TAMs介导

乳腺肿瘤细胞耐药与其分泌细胞因子影响肿瘤细胞STAT3、c-Jun氨基末端激酶

(JNK)信号分子磷酸化[2]，或是通过白细胞介素(IL)-10和STAT3/Bcl-2信号通路

介导耐药[3]；在胰腺导管腺癌中，TAMs直接通过分泌胰岛素样生长因子(IGF)1、

2，激活胰腺癌细胞上的胰岛素/IGF受体，从而导致胰腺癌细胞耐药[4]；临床治

疗上，或许可通过减少TME中TAMs的募集与负荷、阻断TAMs下游通路、抑

制TAMs分泌细胞因子，以减少肿瘤多药耐药的发生。

1.2肿瘤相关内皮细胞(tumorassociatedendothelialcells，TAECs)血管和微淋

巴管是肿瘤组织的重要组成部分，故而TAECs也是TME主要的决定因素。与普

通内皮细胞相比，TAECs可通过高表达survivin来增加脑胶质瘤的耐药；通过激

活NF-κB依赖性通路促进蛋白激酶B(AKT)和血管内皮生长因子(VEGF)的表达促

进肝癌细胞的存活[5]。此外，胸腺内皮细胞在多柔比星处理后，能分泌IL-6和基

质金属蛋白酶抑制剂-1(TIMP-1)，产生耐药的微环境，帮助少量残存癌细胞存活

[6]。

1.3肌纤维母细胞或癌相关成纤维细胞(carcinoma-associatedfibroblasts，

CAFs)肌纤维母细胞或CAFs是TME中最丰富的细胞类型，来源及明确的特征表

型尚不清楚。目前发现，与正常成纤维细胞相比，CAFs增殖能力升高，细胞因子

如基质细胞衍生因子(SDF)-1、VEGF、血小板衍生因子(PDGF)和肝细胞生长因子

(HGF)等分泌量增加[7]。有研究表明，CAFs分泌人分泌型卷曲相关蛋白2(SFRP2)

促进WNT16B蛋白刺激耐药经典Wnt信号通路激活导致其耐药[8]。肿瘤细胞和

CAFs可通过自分泌或旁分泌的方式，分泌IL-8、IL-1β、VEGF、肿瘤坏死因子

(TNF)-α,IL-17、IL-6等，可以缓解细胞循环的进程，影响肿瘤细胞的复制；常规

化疗时，上述因子就会激活下游蛋白，从而调控细胞的生存和耐药[9]。在头颈部

鳞状细胞癌中，CAFs可引起肿瘤细胞对西妥昔单抗的耐受[6]。

1.4脂肪细胞研究发现，脂肪组织(adiposetissue)以氨基酸和游离脂肪酸的形式

为癌细胞提供燃料，已被证明会导致癌细胞抵抗化疗诱导的细胞凋亡[10]；脂肪细

胞可分泌IL-6，磷酸化细胞周期关卡激酶(Chk)-1,从而促