聚合物、抗血管生成剂和靶向部分的缀合物及其在治疗骨相关血管生成状况.pdfVIP

(19)中华人民共和国国家知识产权局

(12)发明专利说明书

(10)申请公布号CN102105157A

(43)申请公布日2011.06.22

(21)申请号CN200980128588.6

(22)申请日2009.05.21

(71)申请人特拉维夫大学拉莫特有限公司;犹他州大学研究基金会

地址以色列特拉维夫

(72)发明人R·萨奇-法伊纳罗E·塞加尔J·科佩塞克P·科佩克科瓦潘怀忠

(74)专利代理机构中国专利代理(香港)有限公司

代理人权陆军

(51)Int.CI

A61K31/787

权利要求说明书说明书幅图

(54)发明名称

聚合物、抗血管生成剂和靶向部分

的缀合物及其在治疗骨相关血管生成状况

中的用途

(57)摘要

本发明公开了具有连接在其上的

TNP-470和高负载量(例如，高于3mol%)

的阿仑膦酸盐(ALN)的羟丙基甲基丙烯酰

胺(HPMA)衍生共聚物的缀合物和制备其的

方法。本发明进一步公开了具有连接在其

上的抗血管生成剂和寡聚天门冬氨酸骨靶

向剂的聚合物或共聚物的缀合物及其制备

方法。本发明还公开了包含这些缀合物的

药物组合物及其在治疗和监测骨相关病症

中的用途。

法律状态

法律状态公告日法律状态信息法律状态

权利要求说明书

1.聚合缀合物，包括具有连接在其上的TNP-470和阿仑膦酸盐的(N-(2-羟丙基)甲基

丙烯酰胺)聚合主链，其中所述阿仑膦酸盐在聚合缀合物中的负载量大于3mol%。

2.权利要求1的聚合缀合物，其中所述聚合主链包括多个甲基丙烯酰胺主链单元，

而所述TNP-470连接至所述主链单元的一部分，所述阿仑膦酸盐连接至所述主链

单元的另一部分。

3.权利要求1和2中任一项的缀合物，其中所述阿仑膦酸盐的所述负载量大于

5mol%。

4.权利要求3的缀合物，其中所述阿仑膦酸盐的所述负载量为约7mol%。

5.权利要求1和2中任一项的缀合物，其中所述TNP-470和所述阿仑膦酸盐中至少

一个经由连接基连接至所述聚合主链。

6.权利要求5的缀合物，其中所述连接基为可生物降解的连接基。

7.权利要求6的缀合物，其中所述可生物降解的连接基为酶可切割的连接基。

8.权利要求7的缀合物，其中所述酶可切割的连接基被组织蛋白酶K切割。

9.权利要求8的缀合物，其中所述连接基包括-[Gly-Gly-Pro-Nle]-寡聚肽。

10.权利要求1-9中任一项的缀合物，其中所述TNP-470经由间隔基连接所述聚合

主链或所述连接基。

11.权利要求1-10中任一项的缀合物，其具有通式II：

其中：

B为所述TNP-470；

D为所述阿仑膦酸盐；

所述Lsub1/sub和Lsub2/sub的每个都独立地为所述连接基；

x为具有使得x/(x+y+w)乘以100在0.01至99.9范围内的值的整数；

y为具有使得y/(x+y+w)乘以100在0.01至99.9范围内的值的整数；和

w为具有使得w/(x+y+w)乘以100在3至99.9范围内的值的整数。

12.权利要求11的缀合物，其具有结构：

。

13.权利要求11和12中任一项的缀合物，其中：

x为具有使得x/(x+y+w)乘以100在70至99.9范围内的值的整数；

y为具有使得y/(x+y+w)乘以100在0.01至15范围内的值的整数；和

w为具有使得w/(x+y+w)乘以100在5至20范围内的值的整数。

14.权利要求1-13中任一项的缀合物，其进一步包括连接在其上的标记试剂。

15.权利要求14的缀合物，其中所述标记试剂为异硫氰酸荧光素。

16.权利要求15的缀合物，其具有结构：

其中：

x为具有使得x/(x+y+w+z)乘以100在0