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突变体p53相关的复合物在乳腺癌中的作用

章杰;段秀庆

【摘要】乳腺癌作为女性最常见的恶性肿瘤,通常可以在其最具侵袭性的亚型中检

测到p53突变.而最多见的p53突变是错义突变,最终导致突变体p53蛋白在癌细

胞中的高表达.突变体p53蛋白不仅丧失野生型p53蛋白的肿瘤抑制活性,还获得

了新的致癌能力,它还可以通过影响乳腺癌细胞的胞吞胞吐改变基因表达.而突变体

p53最主要的致癌活性是介导与其他转录因子或转录不直接相关的蛋白质形成异

常复合物,而这些复合物与突变体p53的作用是目前靶向治疗的关键.

【期刊名称】《医学综述》

【年(卷),期】2019(025)012

【总页数】6页(P2360-2365)

【关键词】乳腺癌;突变体p53;功能获得;转录因子;靶向治疗

【作者】章杰;段秀庆

【作者单位】哈尔滨医科大学附属第一医院乳腺外科,哈尔滨150001;哈尔滨医科

大学附属第一医院乳腺外科,哈尔滨150001

【正文语种】中文

【中图分类】R737.9

乳腺癌是全球女性最常见的癌症之一，是女性因癌症死亡的最主要原因。据统计，

全球女性乳腺癌新诊病例170万例，占全部女性恶性肿瘤发病的25%，死亡

52.19万例，占全部女性恶性肿瘤死亡的15%[1]。在我国，乳腺癌是危害女性生

命健康最主要的恶性肿瘤之一，发病率居于女性恶性肿瘤首位，且近年来呈上升趋

势[2]。p53基因是乳腺癌最常见的突变靶点，其突变与肿瘤恶性程度以及预后相

关[3]。根据癌细胞突变目录，约23%的乳腺癌中存在突变体p53(mutantp53，

mutp53)，在基底样乳腺癌中高达80%[4]。p53突变在乳腺癌发展中的重要意义

已经在遗传性肿瘤易感疾病Li-Fraumeni综合征中证实[5]。最常见的p53突变是

错义突变，导致蛋白中单个氨基酸的取代[3,6]。大多数错义突变发生在p53的

DNA结合域内，其削弱了与靶基因启动子序列的相互作用，导致p53转录活性和

相关肿瘤抑制功能的丧失。最重要的是，p53结构核心的改变可能会严重影响与

其他蛋白质的作用，这可能是mutp53获得致癌活性的关键，这种现象被称为功

能获得(gainoffunction,GOF)[6]。现对mutp53形成的蛋白复合物在乳腺癌中

的作用进行综述。

1Mutp53与致癌性

在乳腺癌中，促进原发肿瘤生长、存活及转移的机制可能与mutp53的GOF关联

[6]，部分此类致癌功能归因于mutp53与其他转录因子的相互作用，启动特殊的

基因表达程序。此外，部分mutp53的致癌活性依赖于与分子伴侣的相互作用。

蛋白质与蛋白质的相互作用可能是mutp53GOF的关键。

在恶性肿瘤中，除构象改变外，mutp53的积累对其致癌性也是至关重要的，

mutp53含量的增加有利于致癌复合物的合成[7]。乳腺癌进展中，mutp53在由

无定形聚集体、寡聚体以及淀粉样蛋白原纤维组成的异常蛋白复合物中积累[8]，

在这些mutp53相关的聚集体中发现的几种蛋白质参与了细胞代谢、炎症反应、

RNA加工、蛋白质和氧化应激调节等致癌过程。一般认为，肿瘤促进因子与

mutp53相作用能增强mutp53的致癌活性，而肿瘤抑制因子与mutp53相作用

能破坏其抑制肿瘤生长的作用[6]。在乳腺癌模型中也能检测到mutp53蛋白的相

互作用[9]。

2mutp53与转录因子

mutp53可改变癌细胞的基因表达谱[6,9]。虽然mutp53与DNA结合的共有序

列尚未确定，但mutp53能与转录因子相作用，增强或抑制这些转录因子的正常

活性，从而改变其靶基因表达谱[6]。在人乳腺癌细胞中，mutp53与转录因子

E2F1的结合导致ID4转录激活，从而促进乳腺癌组