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IKZF1基因在儿童急性B淋巴细胞白血病中的研究进展2024（全文）

摘要

IKAROS家族锌指转录因子1(ikarosfamilyzincfinger1，IKZF1)基因

编码Ikaros蛋白，其调节造血细胞发育及分化，并对自身免疫和肿瘤抑

制至关重要。随着基因组学的研究进展，IKZF1成为急性淋巴细胞白血病

发生、发展的重要预后生物标志物。IKZF1基因突变在约15%的儿童急

性B淋巴细胞白血病中存在。突变损害了IKZF1基因的肿瘤抑制功能，

使白血病细胞增殖和抗凋亡能力增强，对关键化疗药物产生耐药。IKZF1

突变在有其他预后不良因素的病例中更常见，在治疗过程中面临复发率高、

缓解期短、病死率高的困难。对IKZF1基因突变的急性B淋巴细胞白血

病儿童进行强化治疗、造血干细胞移植及免疫治疗可以降低复发率、提高

缓解率及生存率。靶向治疗有希望改善IKZF1突变患儿的预后。

急性B细胞白血病(acuteB-lymphoblasticleukemia，B-ALL)是儿童

和青少年中最常见的恶性肿瘤[1]。近年来，随着对儿童白血病机制研究的

深入、危险因素的细化、分层化疗方案的实施与改进、特异靶向治疗及干

细胞移植的开展，15岁以下急性淋巴细胞白血病(acutelymphoblastic

leukemia，ALL)患儿5年生存率达88%[2]。但仍有8%~20%复发，复

发成为患儿死亡的重要因素之一，是制约儿童ALL预后的关键[2,3]。

IKAROS家族锌指转录因子1(ikarosfamilyzincfinger1，IKZF1)基因

编码Ikaros蛋白，对于正常造血、自身免疫和肿瘤抑制至关重要，包括

血液系统恶性肿瘤及实体瘤[4,5]。越来越多的研究证明IKZF1突变在儿

童B-ALL中高发并导致ALL的不良结果，国际上将IKZF1基因状态纳入

风险分层算法中，提出并证实强化治疗可以改善预后。但也有学者提出

DUX4重排、ERG缺失及ETV6-RUNX1-like亚型与IKZF1突变共存会

降低ALL患者预后不良的风险，强化治疗只能带来更多的不良反应[5,6]。

IKZF1突变的靶向治疗、免疫治疗及干细胞移植也在探索中。现对IKZF1

突变及其在儿童B-ALL中的治疗进展进行综述。

1IKZF1基因遗传学

IKZF1基因定位于7p12.2染色体上，DNA序列全长125kb，在人体内

主要于细胞核编码锌指(zincfingers，Znfs)转录因子Ikaros，它是一种

DNA结合蛋白，作为造血和免疫系统的主要调节因子，也是ALL的肿瘤

抑制因子[7]。目前发现IKZF1有8个外显子，编码519个氨基酸。这些

外显子通过选择性剪接或基因内缺失产生至少16种不同的亚型，这些亚

型因N-端Znfs数量的不同，发挥不同的DNA结合能力及功能特性。

IKZF1的4~6外显子编码4个参与DNA结合的N-端Znfs结构域，外显

子8编码同源或异源二聚体形成所需的两个C-端Znfs结构域[8]。DNA

结合至少需要3个N-端Znfs，IK1-IK3满足此必要条件；当Znfs的数

量少于3个时，Ikaros丧失DNA结合域[2,6]。这类Ikaros通过与其他

Ikaros形成异源二聚体降低其DNA结合活性，减弱Ikaros的作用，损

害从野生型等位基因编码蛋白的肿瘤抑制功能，从而负调控功能性Ikaros，

这种类型被称为显性阴性Ikaros(dominant-negativeikaros，DN-IK)[9]。

最常见的是外显子4~7的缺失，耗尽4个N-端Znfs，导致DNA结合域

的丧失和显性负亚型(DNIK6亚型)的产生，其与致癌性关联最强[2,4]。

还有影响整个基因的缺失，如外显子2和(或)8的基因内缺失，外显子1

和5′未转录调控区