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AMPA受体及其在癫痫治疗中的发展

癫痫是临床比较常见的一种神经元异常放电活动的疾病。已知有多种机制

在癫痫的异常放电中起着重要作用，但是兴奋性谷氨酸神经元与突触连接引起的

级联型激活是其中经典的机制。而AMPA受体更是在其中发挥着重要作用。本

文主要从AMPA受体在癫痫治疗中的作用进行综述，为癫痫的临床治疗提供良

好的基础。

癫痫病的特点是反复，无明显原因的发作，常在脑的重点区域或整个大脑出

现神经元的异常同步活动。抗癫痫药物（AEDs）也主要是阻止大脑的各种分子

靶的相互作用。临床上已知的分子靶点常用的抗癫痫药物，主要包括电压门控钠

和钙通道，GABAA受体、GAT-1GABA转运、GABAγ-氨基丁酸转氨酶和突触

小泡SV2A蛋白[1]。一些AEDs通过改变不同靶点功能的活动，抑制局部脑区

的超同步的异常活动以防止癫痫的发作；其他抗癫痫药物可能会允许局部不明显

的超同步的放电以预防其扩散。

1癫痫中神经元同步的核心作用

抑制能力下降、细胞外钾的增加、兴奋性突触传递和GABA去极化反应等

各种病理机制都可导致癫痫神经元的异常同步。发生的机制包括以下的慢性病症

的一种或多种：神经元兴奋性的改变（例如，由于遗传或后天离子通道功能障碍）、

突触属性的改变（例如GABAA受体）、神经元连接的改变、星形胶质细胞功能

的改变和神经元数目的减少。存在于正常脑的结构和功能的病理变化和不同神经

元的相互作用导致了癫痫的同步。这些都是由于非突触和突触的相互作用。但让

人惊奇的是，有实验发现，癫痫也可发生在没有突触传递的过程中[2]。同步的

调节介质包括细胞外离子的流动（包括钾和钙），并且在一些情况下，缝隙连接

也起一定作用。在通常情况下，突触和非突触的相互作用导致了癫痫的病理同步。

2癫痫活动的突触活动的兴奋和抑制

三十多年来，尽管不同的非传统机制在癫痫同步发生中的作用已经被证实，

但是目前最被接受的机制是突触网络的级联兴奋和神经元兴奋性的结合作用

[3-4]。其在对于海马的研究最多，通过海马脑片的记录和计算机的建模证实每个

兴奋性椎体神经元动作电位的产生都能通过兴奋性神经元的连续激活引起此网

络中另外其他椎体神经元的活动[5]。海马的椎体神经元拥有丰富的轴突，这使

突触的兴奋传递到邻近的椎体细胞，再到海马远处区域的神经元，也可到海马抑

制性神经元的表面。当突触抑制被抑制时，海马单个神经元的兴奋可引起海马大

量神经元的同步活动。这主要是由于频发的兴奋连接的活动导致了此兴奋的广泛

分布[6]。此网络中的兴奋是发散性的，所以每个神经元的兴奋会激发跟随多个

神经元[7]。但是任何两个神经元是突触连接的发生率较低，也许只有1%～

2%[8]。当突触抑制被抑制的时候，更多的成对兴奋性神经元发生功能性的连接，

并导致潜伏的多突触途径开始发挥作用。当抑制变得越来越严重时，这些不同的

影响导致了癫痫样行为。

3兴奋性神经元传递的机制

癫痫发生中病理改变的一个重要机制是突触抑制的慢性改变，癫痫发生的关

键部位在海马和其他的其他脑区的连接处，特别是在大脑皮层。谷氨酸神经递质

可产生兴奋性突触后电位（EPSPs）此电位在椎体神经元之间和神经元及主要神

经元和中间神经元之间兴奋的传导发挥着重要作用。谷氨酸和离子型的谷氨酸受

体结合使突触后模产生EPSP，EPSPs可使单个神经元产生动作电位，并引起临

近一组神经元产生同步的EPSPs，这是癫痫发生的主要原因。

快速谷氨酸能神经元的传递受多种离子型受体的调节。大多数的兴奋性突触

存在AMPA和NMDA受体，非NMDA型谷氨酸受体的拮抗剂于1988年发现[9]，

体外研究发现，这种拮抗剂显著降低或取消癫痫样活动[10-12]。相反，阻断

NMDA受体对癫痫的放电活动影响不大，但在某些情况下，可减少放电的持续

时间[13]。这表明这两种谷氨酸受体在癫痫活动的调节中发挥着不同作用，而且

AMPA受体在癫痫的发生中影响更为重要。已有研究发现，海马和其他脑区如：

大鼠和人的新皮层以及大鼠的嗅皮层的AMPA受体是癫痫放电的起始部位

[14-16]。AMPA