磷酸二酯酶项目可行性研究报告 .pdfVIP

北京智博睿信息咨询有限公司

磷酸二酯酶项目可行性研究报

告

磷酸二酯酶（PDEs）具有水解细胞内第二信使（cAMP,环磷酸腺

苷或cGMP,环磷酸鸟苷）的功能，降解细胞内cAMP或cGMP，从而终

结这些第二信使所传导的生化作用。cAMP和cGMP对于细胞活动起

着重要的调节作用。而其浓度的调节主要由核苷酸环化酶的合成和磷

酸二酯酶(PDEs)水解作用之间的平衡决定。PDEs在人体内分布广泛，

生理作用涉及多个研究领域。近年来，PDEs作为新的治疗靶点，引

起了众多学者广泛的关注，成为一个新的研究热点，选择性PDE4和

PDE5抑制剂的临床研究受到格外的重视。

分子克隆技术揭示磷酸二酯酶(phosphodiestera~s，PDEs)是一

个多基因大家族，．开发选择性的磷酸二酯酶抑制剂将为多种疾病的

治疗开辟新的思路。PDEs是一个多基因的大家族，它包括11型共30

余种具有不同底物专一性、酶动力学特征、调控特点以及细胞与亚细

胞分布区域不同的磷酸二酯酶同功酶PDEs拥有相似的结构，均包含

调控和催化两个功能区域。各型PDEs催化区的氨基酸序列75%以上

相同．显示出家族成员间的同源性．并决定着对底物或抑制剂的专一

性。PDEs具有不同的底物专一性：PDEs4、7、8专一作用于cAMP，

而PDEs5、6、9则选择性地作用于cGMP。PDE3以相似的亲和力与

cAMP和cGMP结合，但相对较步地水解cGMP，因而在功能上被视作对

报告用途：发改委立项、政府申请资金、政府申请土地、银行贷款、境内外融资等1

北京智博睿信息咨询有限公司

cAMP专一，cGMP通过与酶作用部位的竞争性结合而起负调控因子作

用。PDEs1和．2既能水解cAM[，又能水解cGMP，但PDE1因其亚

型不同，对两种底物绽挥不同的水解效能。PDEs的氨基端调控区域

具有高度异源性，反映PDE家族成员的不同的辅助因子。此区域是与

ca/钙讽蛋白(CaM)(PDE1)、非催化的cGMPfPDE2、5、6)和转导子

(transducin)(PDE6)相结合的部位另外，PDE3和PDE4氨基端部位

还包括膜上的靶区域，PDE1、3、4、5包含蛋白激酶磷酸化部位。这

些磷酸化部位能够调节催化活性和(或)亚细胞定位底物和辅助因子

的恃异性组合使得cAMP和cGMP系统间的交互作用成为可能。在血小

板，硝基扩管类药物或PDE5抑制剂均可使cGMP增加，进而导致PDE3

受抑制而继发性地增加cAMP口。相反，在肾上腺球粒细胞，心房利

钠因子(atrialⅡatri—tlret~factor，ANF)使cGMP增加并通过

cGMP介导的PDE2活化，抑制cAMP刺激的醛固酮合成。

cAMP和cGMP作为神经递质、激素、光和气味等物质的第二信使，

广泛作用于细胞内靶器官，如：激酶、离子通道及各种PDEs。当外

来信号经跨膜传递并引起一系列生理反应使核苷酸环化酶激活后(如

图1所示)，cAMP和cGMP产生，PDEs家族的使命便是使之水解失活

为5?单磷酸核5（monophosphatenucleoside5,?AMP)。核苷酸环化

酶的合成和PDEs水解失活之间的平衡决定了第二信使cAMP和cGMP

的浓度。值得注意的是，cGMP不但被PDEs水解，而且能调节一些PDEs

活性，如PDE2可被cGMP刺激，而PDE3可被cGMP抑制，PDE4对

报告用途：发改委立项、政府申请资金、政府申请土地、银行贷款、境内外融资等2

北京智博睿信息咨询有限公司

cGMP不敏感。

PDE4抑制剂的抗炎作用机制主要涉及[5，8，9]：①抑制多种

炎症介质/细胞因子的释放，能够抑制TH2细胞IL-4、IL-5基因的

表达。②抑制白细胞的激活(呼吸爆发)，抑制白细胞游走。③抑制细

胞粘附因子(CAM)的表达或上调。④诱导产生具有抑制活性的细胞因

子，如I