乳腺癌耐药蛋白基因在乳腺癌中的表达及其与化疗疗效的 .pdfVIP

分析

一、背景

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，发病率不断上升，对女性健康和家庭带

来了极大的危害。化疗是目前乳腺癌的一种主要治疗方法，但存在许多不良反应和

耐药性问题。大量研究表明，乳腺癌耐药蛋白（P-glycoprotein）是多种化疗药物

的靶点，其在肿瘤细胞中的高表达与化疗疗效的降低密切相关。因此，研究乳腺癌

耐药蛋白基因的表达及其与化疗疗效的关系，对于探索乳腺癌化疗耐药机制和创新

新的治疗方案具有重要的意义。

二、P-glycoprotein基因的功能和表达

P-glycoprotein是一种能够排除多种外源化合物，包括药物的跨膜转运蛋白，

属于ATP结合盒（ABC）转运体家族。它由MDR1基因编码，其基因位于人类染

色体7q21.1附近，含有28个外显子，编码1280个氨基酸。P-glycoprotein主要

分布于血管内皮细胞、肝、肾、小肠、脑血脑屏障细胞等处，是多重耐药的主要机

制之一。其在肿瘤细胞中的表达水平是抗癌治疗耐药性的重要因素，称为癌细胞

MDR（多药耐药）。

三、P-glycoprotein的调节

P-glycoprotein的表达受到许多因素的调节，包括转录后调节、蛋白质稳定性

和功能调节等。前者又包括顺式作用元件和反式作用元件控制的转录因子的作用。

NF-κB、p53、p73、c-Jun和c-Fos等多种转录因子与MDR1基因的不同区域结合，

影响其转录及表达水平。后者则包括P-glycoprotein膜定位、酶解、ATP结合和转

运功能的调节，这些方式可以改变P-glycoprotein对药物的转运特性，从而影响化

疗的疗效。

四、P-glycoprotein与乳腺癌化疗耐药

大量研究表明，P-glycoprotein在乳腺癌化疗耐药中起着重要的作用。多数乳

腺癌患者在化疗过程中存在化疗药物的耐药性，而耐药细胞中P-glycoprotein表达

水平高于敏感细胞，提示P-glycoprotein表达水平与乳腺癌化疗药物敏感性密切相

关。同时，P-glycoprotein表达水平与患者预后也有关系，表达水平高的患者预后

较差。因此，降低P-glycoprotein表达可以提高化疗的疗效，是乳腺癌治疗的一条

重要途径。

五、P-glycoprotein的诊断和治疗

乳腺癌耐药蛋白基因的表达可以通过多种方法进行检测，包括RT-PCR、免疫

组化、Westernblot和流式细胞术等。临床上常采用RT-PCR和免疫组化法。对于

P-glycoprotein高表达的乳腺癌，尤其是化疗失败的患者，当前还没有明确的治疗

策略。抑制P-glycoprotein的药物如第一代P-糖蛋白（PgP）抑制剂维拉帕米和环

孢素A等可以提高化疗敏感性，但缺点是副作用大、药代动力学不佳、耐受性易

产生，这限制了它们在临床上的应用。近年来，多项新的研究表明，一些微小分子

RNA和miR-219-5p等可以通过靶向MDR1基因mRNA的5’-非翻译区，招募

RNA诱导的基因沉默和其他细胞因子途径来调控P-glycoprotein基因。这些研究

为开发新的靶向乳腺癌耐药蛋白基因治疗方案提供了希望。

六、结论

P-glycoprotein表达与乳腺癌化疗耐药性密切相关。降低P-glycoprotein表达

可以提高化疗的疗效，是乳腺癌治疗的一条重要途径。临床上尚无有效的治疗方法，

但新兴的RNA干扰技术为开发治疗乳腺癌耐药性的新策略提供了希望。P-

glycoprotein的研究为探索其他恶性肿瘤的化疗耐药性也提供了一定的借鉴意义。