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内皮PAS1蛋白(EPAS1)基因的研究进展

王雪艳;苟潇;李继中

【摘要】内皮PAS1蛋白(EPAS1/HIF-2)是细胞应对缺氧时关键的转录因子,在生

物体生理及病理过程中有重要作用.文中对EPAS1的结构、分布、表达调控及在病

理过程中的作用、高原低氧适应性方面进行了综述,为今后进一步研究EPAS1提供

了参考和借鉴.

【期刊名称】《安徽农业科学》

【年(卷),期】2013(041)008

【总页数】4页(P3316-3318,3376)

【关键词】EPAS1;缺氧诱导因子-2;肿瘤发生;低氧适应

【作者】王雪艳;苟潇;李继中

【作者单位】云南农业大学动物科学技术学院,云南昆明650201;云南农业大学动

物科学技术学院,云南昆明650201;云南迪庆州动物疾病防治中心,云南迪庆

674400

【正文语种】中文

【中图分类】S188

氧是大部分生物不可或缺的生存基础，当在低氧环境中运动或进行长时间的高强度

训练时，有机体内环境会发生改变而使氧平衡状态遭到破坏，细胞就会处于缺氧状

态。低氧会使机体及细胞的生理功能发生改变，严重时可引起一系列损伤和疾病。

因此，生物有机体形成了一套完整的氧感受机制及在不同氧环境下的基因表达调控

机制，以适应低氧环境。在多种调控机制中，低氧诱导因子(hypoxia-inducible

factor，HIF)是最主要的转录因子家族，它能感受细胞内氧气浓度的变化而对多种

基因进行调控，与生物体的生长、发育及一些疾病的发病机理都存在着密切关系。

HIF最先是由Semenza等［1］于1992年在Hep3细胞中发现的。HIF是由活

性调节亚单位α和结构性表达亚单位β组成的具有转录活性的异源二聚体［2］，

它同时结合着一个缺氧反应元件(hypoxiaresponseelement，HRE)。在有氧条

件下，HIF会被转录后羟基化的特定氨基酸残基α亚单位控制而失去活性。目前

认为α亚单位存在3种类型，分别为HIF-1α、HIF-2α和HIF-3α，这3种α亚

单位虽然功能不同，但结构相似，而且三者均受到氧气调节，其中HIF-1α与

HIF-2α氨基酸序列的同源性性达48%［3］。内皮PAS1蛋白(EPAS1)又称缺氧

诱导因子-2(hypoxiainducedfactor-2，HIF-2)，由Tian等［4］首先发现，主

要存在于内皮细胞中。EPAS1是应对缺氧的关键转录因子，低氧引起的酶或因子

变化大多通过EPAS1起作用。笔者在文中对EPAS1基因的研究进展作一综述，

旨在为EPAS1蛋白的进一步研究提供基础资料。

EPAS1是由HIF-2α和HIF-1β组成的异二聚体蛋白质复合物，HIF-2α为调节亚

基，由4个结构域组成，即bHLH(basiche1ix-1oop-he1ix)结构域、

PAS(Per/Arnt/Sim)结构域、ODD(oxygen-dependentdegradtion)结构域和

TAD(transactivationdomain)(图1)。其中bHLH、PAS结构域可介导α亚基与

β亚基形成二聚体，并最终与靶基因增强子或启动子上的缺氧反应元件(HRE;5-

RCGTG-3)结合，TAD是HIF-1α和HIF-2α特异性调节不同靶基因时起主导作用

的结构域［5］。

在正常氧浓度下，细胞内的EPAS1含量非常低，因为HIF-2α的半衰期较短，一

直处于不断被合成和降解的状态。HIF-2α中ODD能被脯氨酞羟化酶识别并羟化，

在羟化后的ODD作用下，HIF-2α与VHL泛素2蛋白酶复合体结合，HIF-2α被

泛素化，之后经蛋白水解酶而降解。在细胞缺氧条件下，HIF-α亚基的氧依赖降解

途径被抑制，依赖氧和铁的脯氨酸羟化酶失去活性，ODD不能被羟化，从而导致

HIF-2α无法降解，因此HIF-2α处于累积的过程，并进一步与HIF-β亚基结合，

形成稳定的EPAS1，诱导靶基因发挥功能［6］。

细胞缺氧反应多样性和特异性的一个潜在来源即HIFα家族中的不同成员，尽管它

们的关系非常亲密，但HIF1-α和HIF2-α有着不同的信号输出。有明确的证据表