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铁死亡在肿瘤中的研究进展

汪洋;宋紫烨;徐梦菲;何灿

【期刊名称】《《重庆医学》》

【年(卷),期】2019(048)015

【总页数】4页(P2633-2636)

【关键词】铁死亡;铁;脂质;活性氧;肿瘤

【作者】汪洋;宋紫烨;徐梦菲;何灿

【作者单位】武汉大学中南医院妇瘤科/湖北省肿瘤医学研究中心/肿瘤生物学行为

湖北省重点实验室武汉430071

【正文语种】中文

【中图分类】R730.2

细胞死亡是指细胞生命过程不可逆的终止，且该过程对机体生存、发展有重要意义。

常见的死亡形式有多种，包括坏死和凋亡。以往学界认为只有凋亡才属于程序性死

亡形式，但随着研究的深入，发现存在更多的程序性死亡形式，包括半胱氨酸蛋白

酶1(caspase-1)依赖的细胞凋亡，受体相互作用蛋白激酶1(receptor-

interactingproteinkinase1，RIPK1)依赖的坏死性凋亡等[1-3]。近年来又发现

了一种新的程序性死亡形式即铁死亡，它是一种铁依赖的脂质活性氧(ROS)累积所

致的细胞死亡过程，目前认为铁死亡与多种疾病的发生、发展相关，其中与肿瘤之

间的关系密切[4-5]，但其相关机制还有待进一步阐明，因此铁死亡成为近年来肿

瘤领域的研究热点之一。

1铁死亡的影响因素

铁死亡由STOCKWELL等学者于2012年提出，其在形态、生化和基因调控方面

不同于凋亡、坏死和自噬等死亡形式，特征性的形态学表现为线粒体比正常细胞小，

且膜密度增加，外膜破裂，但细胞核的形态不发生改变[4]。铁死亡中脂质ROS的

生成依赖于细胞内铁，而脂质ROS的清除主要由谷胱甘肽过氧化物酶

4(glutathioneperoxidase4，GPX4)完成。当胞内铁含量增加时，脂质ROS生

成增加，若此时GPX4合成减少，则使脂质ROS的产生和清除失平衡，导致细胞

铁死亡，故可认为铁、脂质ROS和GPX4是铁死亡的3个重要影响因素[4,6]。以

下从肿瘤领域出发对上述3个重要因素进行介绍。

1.1肿瘤细胞内铁含量增加铁是人体维持正常生理活动所必需的元素。研究发现

铁与多种肿瘤细胞的生物学行为密切相关，如卵巢癌细胞中铁可促进基质金属蛋白

酶(MMP)和白细胞介素-6(IL-6)的合成，二者均可促进肿瘤细胞侵袭、转移，并且

IL-6可促进肿瘤新生血管的形成及化学治疗抵抗，此外，Wnt/β-catenin信号通

路的激活也依赖于细胞内亚铁的存在[7-10]。

研究报道肿瘤细胞中的铁含量增加[8]，其机制主要包括：(1)铁调节蛋白(iron

regulatoryprotein，IRP)通过结合铁蛋白和铁转运蛋白mRNA5′UTR上的铁反

应元件(iron-responseelements，IREs)，阻断二者的翻译，从而抑制细胞内铁的

储存和流出；它也可以结合转铁蛋白受体1(transferrinreceptor1，TFR1)

mRNA3′UTR上的IREs，稳定mRNA，增加TFR1的翻译，从而增加铁的流入，

使细胞内铁含量增加[8]。(2)缺氧诱导因子1(hypoxiainduciblefactor1，HIF1)

对肿瘤细胞适应低氧环境非常重要。HIF1可诱导TFR1的表达，使细胞摄铁增加

[11-12]。HIF1也可诱导血红素加氧酶1的表达，即可通过降解血红素来释放铁离

子，使细胞内铁循环利用增加[12]。(3)RAS基因是肿瘤中常常突变的致癌基因，

它既可通过上调TFR1增加铁的摄入，也可通过下调铁蛋白重链1和铁蛋白轻链减

少铁的储存[13]，以此增加细胞内铁池含量。(4)此外，肿瘤微环境中的M2型巨

噬细胞的铁蛋白含量降低，但铁转运蛋白的表达较高，使铁输出增加，从而为肿瘤

细胞提供铁，促进肿瘤细胞生长[14]。

通过上述机制，增加了肿瘤细胞中铁含量，细胞内铁含量增加虽可促进肿瘤生长，

但同时也可增加肿瘤细胞发生铁死亡的风险。

1.2脂质ROS生成研究表明，铁死亡过程可被脂氧合酶(lipoxygenase，LOX)抑

制剂和还原型辅酶Ⅱ(NADPH)氧化酶(NADPHoxidase，NOX)抑制剂抑制，说明

这两类酶参与铁死亡过程[4,15]。肿瘤细胞中LOX表达增加，而NOX