成骨Wnt途径 _原创精品文档.pdfVIP

类风湿关节炎（rheumatoidarthritis，RA）是一种累及周围关节为

主的炎性关节病，是国内最常见的风湿病，其发病机制尚未完全明确。

在RA疾病过程中骨代谢改变是其主要表现之一，也是研究的热点问

题。Wnt信号途径是细胞增殖分化的关键调控途径，目前已知其与

胚胎发育、肿瘤发生有密切的联系。最近国内外学者发现，wnt信

号途径同RA引起的骨代谢改变也有着密切的联系，在RA患者病

情发展中，wnt信号途径通过在RA患者的成骨细胞、破骨细胞、

成纤维细胞样滑膜细胞（fibroblast-likesynoviocytes，FLS）中发挥

效应，促进骨质疏松、骨质侵蚀的发展。RA患者使用糖皮质激素治

疗也可影响成骨细胞内的wnt信号途径。以下就wnt信号途径在RA

引起的骨代谢改变中起到的作用综述如下。

1Wnt信号途径

Wnt基因首先在果蝇的变态发育中与胚胎形成和成年肢体形成相关

的功能中作为区域极性基因被鉴定出来。大约25年前，Nusse和

Varmus确定int-1基因为老鼠乳头瘤样病毒（MMTV）整合的位点。

随后，在果蝇属的动物中，发现了类似的int-1基因和所谓的无翅“”

基因，wnt这个名字作为无翅“”（wingless）和“int的”总称。进一步

的研究发现在细胞增殖分化中wnt信号途径扮演了关键的角色。目

前已从不同动物的基因组中发现多种wnt基因，分别命名为wnt1、

wnt2、wnt3、wnt3a等。Wnt蛋白为分泌的糖蛋白，长度约为350～

380个氨基酸，起始为疏水性信号序列，其后包含多个糖基化位点，

且含有24个半胱氨酸残基。

Wnt信号途径主要包括3条细胞内信号转导途径，即wnt/β-连环蛋

白信号转导途径、wnt/Ca2+信号转导途径和wnt/平面细胞极性

（PCP）信号转导途径，其中以wnt/β-连环蛋白信号转导途径最为

经典。①Wnt/β-连环蛋白信号途径：其可抑制β-连环蛋白降解和磷

酸化，使其在胞质聚集抑制复合体大肠腺瘤息肉蛋白（APC）/轴

蛋白2（Axin2）糖原合酶激酶（GSK）-3β的磷酸化作用，并转

移至核内，与转录因子T细胞因子（TCF）/淋巴增强因子（LEF）

-1结合，从而调节一系列基因的表达。Wnt信号传递至细胞膜，与

质膜上的受体蛋白卷曲蛋白（Fz）和低密度脂蛋白（LDL）受体相

关蛋白（LRP）5/6结合，通过蓬乱蛋白（DSH）传递信号来抑制

糖原合酶激酶（GSK）-3β的活性，使轴蛋白脱磷酸化，不能形成

多聚蛋白，从而无法降解β-连环蛋白。β-连环蛋白在细胞内堆积后

进入细胞核内，与TCF/LEF家族的转录因子结合并活化之，从而激

活靶基因的转录。②Wnt/Ca2+途径：通过G蛋白介导激活磷脂酶C

（PLC）和蛋白激酶C（PKC）.诱导细胞内Ca2+浓度增加，活

化TCF，造成核因子-κB和活化T细胞核因子（NFAT）的积聚导

致靶基因表达。③Wnt/PCP信号途径：wnt配体通过结合卷曲蛋白

和蓬乱蛋白激活小三磷酸鸟苷酸酶（如Rac和Rhoa等）途径，蓬

乱蛋白结构域能够活化CTPasesRho和Rac，导致包括激活蛋白1

（AP1）家族在内的转录因子被活化，靶基因被转录。Wnt/PCP信

号途径主要作用是对胚胎发育时间和空间的调控。在细胞水平上，此

途径调控细胞骨架的重排，控制细胞骨架的形成。

在目前已知哺乳动物的19种wnt蛋白中，激活经典wnt/β-连环蛋白

途径的有wnt1、wnt3a和wnt8，其中wnt1还可以通过非经典wnt

信号途径产生作用。而wnt5a主要激活非经典的wnt信号途径，其

可诱导某些炎症前体因子的产生。无论哪条wnt信号途径，wnt配

体蛋白均需与特殊的受体结合，才能发挥作用。在骨代谢中，wnt

相关受体，尤其是LRP5、卷曲蛋白和β-连环蛋白等发挥着重要作

用。LRP5是wnt的共受体，为LDL受体超家族成员，位于成骨细

胞膜卷曲蛋白受体与Kremen受体之间。LRP5的表达改变及功能丢

失，可导致体外培养鼠头盖骨质密度减低，骨质厚度变薄；在人的成

长过程中也可影响骨质获得。研究LRP5及LRP5基因与骨质疏松

症