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核因子κＢ与恶性肿瘤的相关性研究

摘要:核转录因子κB(nuclearfactorkappaB,NF-κB)是一种调控许多与细胞

存活、凋亡相关基因的重要转录因子。近年来研究发现，NF-κB不适当的激活和

表达与多种肿瘤的发生、发展及肿瘤细胞的耐药性密切相关。就此作一简要综述。

关键词：核因子κB；肿瘤；uPA；MMP;VEGF

1NF-κB概述

核因子κB(nuclearfactorkappaB,NF-κB)是1986年由Sen和Baltimore首先

从成熟B淋巴细胞中抽提出的，能够与B细胞免疫球蛋白κ轻链基因的增强子κB

序列(GGGACTTTCC)特异结合的核蛋白因子，是近年发现的最重要的转录因子

之一。最初发现的NF-κB是由p50和p65两个亚单位组成的异二聚体。进一步

的研究发现这是一个NF-κB家族，并且有多个成员，与Rel家族有较强的同源

性，所以又将二者合称为Rel/NF-κB家族。静息状态时，NF-κB通常与其抑制物

IκB(inhibitoryproteinofNF-κB)直接结合形成无活性的三聚体存在于胞浆中，当

细胞受到外界的刺激时，NF-κB与IκB解离，胞浆中游离的NF-κB迅速移位到

核内，与有关基因启动子和增强子κB序列特异结合，参与基因的转录，生成相

应mRNA[1]。近年的研究表明，NF-κB与多种肿瘤的发生、发展、转移以及抗

凋亡等密切相关，为肿瘤治疗提供了新的思路。

2NF-κB与肿瘤

2.1NF-κB与肿瘤的发生

近来的研究发现，NF-κB和一些肿瘤的关系密切，在肿瘤的发生、发展过程

中起着重要的作用。在许多恶性肿瘤细胞中检测到NF-κB的持续活化和过量表

达，同时伴有IκB的抑制，而在相应的正常组织中却没有发现此改变。v-Rel癌

基因是第一个被发现在体内和体外实验中能引起细胞恶性转化的Rel/NF-κB家

族成员[2]。许多病毒癌蛋白、细胞的癌蛋白都可以激活NF-κB。如HTLV-I编码

的Tax蛋白、EB病毒编码的蛋白(LMP1)、Ras、Raf等都可以激活NF-κB。更

重要的是，许多癌蛋白诱导的细胞的恶性转化需要激活NF-κB。在许多肿瘤细胞

系中，NF-κB的活化多与癌基因的高表达偶联，如Ras、c-myc等。许多肿瘤都

有原癌基因Ras的突变，NF-κB正是其下游关键的转化中介因子。目前一般认为，

NF-κB的促肿瘤作用主要与其抗凋亡作用有关，当它被激活后可能通过以下机制

抑制细胞凋亡：①调控细胞因子的基因表达，间接抑制自身及其它细胞凋亡；②

激活抗凋亡基因如bcl-2从而抑制凋亡；③调控C-凋亡抑制蛋自(C-1AP)等的表

达[3]。Bharti[4]等认为，NF-κB促进肿瘤发生最明显的机制是NF-κB可以诱导

抗调亡基因的表达如bcl-xl、xiap、IEX-IL、cIAP、xIAP、COX-2、TRAF1、TRAF2

等，抑制细胞凋亡、促进细胞增殖，从而促进肿瘤的发生。

2.2NF-κB与肿瘤细胞抗凋亡及化疗耐药

NF-κB活化在抵抗细胞凋亡过程中起着重要作用，大量研究表明，NF-κB具

有抗凋亡作用，其机制可能是通过上调编码抗凋亡的因子，如：IL-1、IL-2、IL3、

IL-6、IL-12、M-CSF、GM-CSP等基因的表达[5]来实现。临床上，抗肿瘤药物

的主要机理之一就是诱导肿瘤细胞凋亡，然而在一些耐药的细胞株中可以检测到

高表达的NF-κB，研究表明，NF-κB在肿瘤细胞耐药及抗凋亡中起着关键性的作

用。一方面，化疗能导致DNA损伤，当肿瘤细胞受到这种化疗药物作用后，可

造成细胞以凋亡方式出现死亡；另一方面化疗所导致的DNA破坏，会激活NF-κB

进而阻滞凋亡。因此，抑制NF-κB的表达能促进肿瘤细胞凋亡，提高化疗敏感

性[6]。Voboril[7]等用转染腺病毒IκB超阻遏物抑制NF-κB的活性，结果发现它

可以增加5-Fu对结肠癌细胞的细胞毒作用。Starenki[8]等研究发现，应用DHMEQ

抑制NF-κB活性后，可以抑制体内外甲状腺癌细胞的生长。我国许晓巍[9]等研

究发现，地塞米松在抑制NF-κB活化的同时，可以增加三氧化二砷诱导的淋巴

瘤Raji细胞的凋亡率，增强了