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COX-1与血管疾病的发生

作者：俞戈冯晓亮

来源：《中国实用医药》2010年第03期

【摘要】花生四烯酸的代谢中存在一种起关键作用的酶-环氧化酶,它存在两种亚型:COX-1

和COX-2,这两种亚型的生物学作用存在差异。研究发现血管内皮细胞通过产生内皮源性收缩

因子(EDCFs)引起内皮依赖性收缩,引起内皮依赖性收缩的主要物质是COX-1催化生成的前列

腺素类物质,它们通过激活血管平滑肌细胞上的血栓素-前列腺素(TP)受体来启动血管收缩过程,

所以COX-1在此过程中起着主导作用。衰老、高血压、糖尿病都可以促进内皮依赖性收缩,这

一促进作用可以引起血管内皮功能障碍,造成血管疾病。

【关键词】环氧化酶(COX);内皮依赖性收缩;内皮源性收缩因子(EDCFs);血栓素-前列腺素

(TP)受体;血管疾病

作者单位:230032合肥,安徽医科大学第一临床学院临床医学专业2006级(俞戈);

安徽医科大学基础医学院微生物学教研室(冯晓亮)

自从在花生四烯酸代谢中发现其关键作用的环氧化物酶(COX)以来,血管生物学家一直面临

着对这个系统的双重性认识问题。起初对COX生物学作用的认识简单而片面,认为COX-1是

好的构型,而COX-2似乎主要是一个参与炎症反应的不利于机体的诱导酶[1]。随着研究的深入,

发现从心血管疾病的角度来看,COX-2发挥保护作用,而内皮细胞中COX-1在血管功能障碍中起

潜在的促进作用[1,2]。原有观念的革命性转变源于对内皮源性舒张因子(NO)和内皮源性收缩因

子(EDCFs)的发现,这两大类因子相互拮抗、相互抑制。当EDCFs的作用相对增强时,内皮依赖

性收缩得以启动,引起内皮功能障碍,最终导致动脉粥样硬化和冠状动脉疾病等血管疾病的发

生。已经有许多科学研究证实了COX-1在内皮依赖性收缩这一过程中起着主导作用。

1EDCFs的来源

内皮依赖性收缩可以被非选择性COX抑制剂所阻止,这个现象提示这种酶所起的关键作用

[1]。在对动脉自发性高血压大鼠(SHR)使用COX-1和COX-2选择性抑制剂的研究表明,酶的构

型在内皮依赖性收缩中起关键作用。相对于正常血压大鼠(WKYs)的血管而言,SHR的血管内皮

细胞上COX-1的表达和分布增加。在野生性小鼠的主动脉上,内皮依赖性收缩也可被乙酰胆碱

和钙离子载体A23187所诱发,这些反应可以发生在COX-2基因敲除的小鼠中,而COX-1基因敲

除的小鼠中却没有[3]。许多实验结果表明,COX-1是EDCFs的主要来源,之所以是主要来源而

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不是全部,是因为如果内皮源性COX-2被诱导,这一亚型生成的前列腺素类物质同样也能够引起

内皮依赖性收缩,在仓鼠的主动脉中,COX-2可独自负责这种反应[1]。

2EDCFs的本质

环氧化酶催化花生四烯酸转变为内过氧化物,该类物质可引起血管平滑肌的收缩。在内皮

依赖性收缩过程中,大量内过氧化物得以释放,它们可被视为EDCFs[4]。可以被各自特异性的合

酶催化生成前列环素、血栓素A2、前列腺素D2、前列腺素E2和/(或)前列腺素F2a[5]。相对

于WKY的内皮细胞而言,SHR内皮上前列环素合成酶基因的表达更为丰富,同样,它的表达可以

随着年龄的增长和血压的升高而增加。在乙酰胆碱的作用下,前列环素的释放远远大于其他前

列腺素。动物研究发现,当WKY的年龄满15周或更大时,前列环素对主动脉的舒张能力消失,这

可能是由于异丙肾上腺素对血管的舒张作用引起了TP受体的功能紊乱[3]。所以,内过氧化物还

有前列环素在EDCF介导的反应中是主要的介导者,在特定的阶段,它不再引起血管平滑肌的松

弛。此外,前列腺素E2和前列腺素F2a、A23817、内皮素-1、凝血酶、尼古丁、血栓素A2在

内皮依赖性收缩中也起着微弱的促进作用。这些现象都不是绝对的,当前列环素合酶受抑制时,

这些原本微弱的促进作用将增强;此外在仓鼠的主动脉发生内皮依赖性收缩时,血管中前列腺素

F2a可能是主要的介导者[1]。

3EDCFs释放的启动

研究发现,突发性伸展、经体液物质(乙酰胆碱或腺苷酸)或