磺胺药物研究进展 .pdfVIP

1磺胺类药物的研究概况

1·1磺胺类药物的研究历史

磺胺类药物属于化学合成抗菌药，均含有氨苯磺酰胺的基本结构，在医学和多种动物的

许多感染性疾病防治中具有重要的地位。磺胺类药物具有抗菌谱广、可以口服或注射、吸收

迅速，有的能通过血脑屏障渗入脑脊液、较为稳定、不易变质等优点。一般而言，只有保持

了游离对位氨基时才有抗菌活性；氨基端取代的化合物须在体内解离，放出游离氨基，才有

抗菌作用；取代磺酰氨基上的氢原子，可以得到许多抗菌效力更强的磺胺药。磺胺类药是三

十年代发现的能有效防治全身性细菌性感染的第一类化疗药物。最先被使用的磺胺药物是

I·G·法本公司的百浪多息，由G·多马克（GerhardDomagk，1895—1964）开始用于治疗链球

菌和葡萄球菌感染的动物试验。多马克是一位受过专业培养的内科医生，从探索某些染料应

用于医学上的可能性这样观点出发，开始对染料进行系统的研究。当时有一种新合成的染料，

这是一种桔红色的化合物，其商品名称为百浪多息。1932年，多马克发现注射这种染料对

老鼠的链球菌感染非常有效。1933年多马克通过非常直接的途径发现百浪多息的作用对人

类也是适用的并被试用于临床。1939年，多马克由于自己的发明而光荣地获得了诺贝尔医

学或生理学奖。巴斯德研究所的丹尼尔·博维特（DanieleBovet，1907—）认识到并非所有

百浪多息分子都是获得明显抗菌作用所必需的。博维特等发现该化合物虽然对试管内的细菌

毫无杀伤作用，但在人体组织中却能分解成为对氨基苯磺酰胺。福尔诺（Fourneau）发现对

氨基苯磺酰胺具有与百浪多息相同的效力，并且该药物很快投入使用。对氨基苯磺酰胺的研

制成功，引起了人们对其它各种含磺酰胺基的化合物进行检验的热情。剑桥大学P·法尔兹

（PaulFildes）和D·D·伍兹（D.D.Woods）对磺胺类药物作用的方式提出非议。根据他们的

观察，在试管内对氨基苯磺酰胺对于从不同的培养基培养出来的生物体具有强弱不同的效

果。酵母提取物含有抑制药效的的物质。当培养基含酵母提取物时需要更大量的磺胺来杀死

细菌。这种作用与把琥珀酸脱氢为富马酸的过程中，丙二酸对琥珀酸脱氢酶所起的抑制作用

是相似的。伍兹发现酵母提取物所含的对氨基苯（甲）酸（PABA）与具有对抗作用的对氨

基苯磺酰胺极为相似。这种对抗作用发生在生物体需要对氨基苯（甲）酸的生物新陈代谢过

程中。几年后，在对叶酸的研究中发现，对氨基苯（甲）酸是叶酸分子的一个组成部分。当

存在大量的对氨基苯磺酰胺时，那些本身具有合成叶酸功能的细菌造酸功能就受到阻碍。某

些无害的细菌，还有高等动物需要从食物中摄取现成的叶酸，因而不会受到对氨基苯磺酰胺

的伤害。法尔兹提出，设计某些与新陈代谢所需的物质相似的药物应该是可能的。于是很多

化学工作者公开了这样一些对抗药的作用Pyrathiame能抑制那些不能合成维生素B1的生物

体的生长，泛磺酸对那些需要泛酸的生物体显示一种类似的对抗作用。总的来说这次对化学

疗法的探讨并没有取得惊人的进展，因为微生物有许多获得营养的本领，而我们对于它们新

陈代谢过程仍然是所知极少。接着面临的问题在于使用某种药物后，经常出现在某种细菌身

上不断增强的免疫力。这是艾利希早已意识到的问题。虽然很容易把易受影响的菌株杀死，

但具有抵抗能力的细菌能生存下来并取得优势。在临床上现已大部被抗生素及喹诺酮类药取

代，但由于磺胺药有对某些感染性疾病（如流脑、鼠疫）、具有疗效良好，使用方便、性质

稳定、价格低廉等优点，故在抗感染的药物中仍占一定地位。此后高效、长效而副作用较少

的品种陆续出现，而更重要的是甲氧苄胺嘧啶（TMP）的发现，1968年以来与磺胺药如磺

胺甲基异恶唑（SMZ）、磺胺嘧啶（SD）等合用后，抗菌活性明显增强，抗菌和治疗范围也

有增广。

1·2磺胺类药物的基本概况

1·2·1结构和分类

磺胺类药是人工合成的氨苯磺胺衍生物。氨苯磺胺分子中的磺酰胺基上一个氢原子(R1)

被杂环取代可得到口服易吸收的，用于全身性感染的磺胺药如磺胺嘧啶，磺胺异噁唑，磺胺

甲噁唑等。如将氨苯碘胺分子中的对位氨基上一个氢原子(R2)取代则可得到口服难吸收的，

用于肠道感染的磺胺药如柳氮磺胺吡啶等等。此外，还有外用磺胺药如磺胺嘧啶银等。

1·2·2药理学特点

多数抗菌药物在体内的分布情况符合二室模型，药物先进入血供丰富的中央室，然后进

入血流缓慢的周边室。根据血药浓度和时间的关系可制定药时曲线，曲线下的总面积可反映

抗菌药物的吸收情况（利用