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小细胞肺癌中Notch1信号通路、ASCL1与EMT关系研究

进展

周怡然;辛宇;陈骏

【摘要】小细胞肺癌(SCLC)是人类常见恶性肿瘤之一,其具有转移率和复发率高、

对初始化疗敏感、易获得化学耐药等特征.上皮-间质转化(epithelial-

mesenchymaltransition,EMT)是肿瘤细胞发生侵袭、转移前重要的细胞表

象,EMT的发生与多种细胞因子、信号传导通路及转录因子有关.尽管Notch途径

激活在非小细胞肺癌(NSCLC)中起着致癌的作用,但在神经内分泌肿瘤

(neuroendocrinetumors,NET)中,Notch通路激活抑制肿瘤生长.在SCLC

中,Notch1通路激活可以诱导产生E-钙黏蛋白(E-Cadherin),增强细胞的粘附,诱导

间质-上皮转化,从而抑制EMT过程.ASCL1(achaete-scutecomplexhomologue

1)是SCLC一种系特异性基因,其编码的转录因子同样具有促进神经内分泌分化、

EMT的功能.Notch1信号通路可以抑制ASCL1的转录,同时也可对ASCL1进行转

录后调节.因此,可通过激活Notch1信号通路、抑制ASCL1表达从而抑制SCLC的

发生、侵袭和转移.

【期刊名称】《大连医科大学学报》

【年(卷),期】2018(040)003

【总页数】5页(P270-273,277)

【关键词】SCLC;Notch1信号通路;ASCL1;EMT

【作者】周怡然;辛宇;陈骏

【作者单位】大连医科大学附属第二医院肿瘤科,辽宁大连116027;大连医科大学

附属第二医院肿瘤科,辽宁大连116027;大连医科大学附属第二医院肿瘤科,辽宁

大连116027

【正文语种】中文

【中图分类】R734

小细胞肺癌(SCLC)是各种类型肺癌中恶性程度最高的肿瘤，约占所有肺癌的

15%～20%，其5年生存率6%[1-2]。过去几十年中，SCLC的一线化疗方案仍

以顺铂或卡铂加依托泊苷为主，尽管其暂时对放化疗敏感，但很快出现复发和转移

[3-5]。上皮-间质转化(EMT)是一种导致组织重塑的复杂的分子和细胞过程，通常

作为肿瘤进展、转移和耐药的机制被广泛研究。所以我们需要更深入地了解SCLC

的发生、发展、转移、耐药的细胞和分子机制以改善目前治疗方案。基于对SCLC

细胞生物学、分子生物学更深的理解以及SCLC鼠模型的建立，潜在的治疗靶点可

能帮助人类克服SCLC治疗上的困难[3]。本文将对Notch信号通路、ASCL1基因

的表达与EMT的关系及其相关潜在治疗靶点在SCLC治疗中的新进展作一综述。

1SCLC的EMT样特征

1.1EMT

EMT是指上皮细胞间以及细胞与基质间的粘附性丢失、重塑，失去上皮特征而获

得间质细胞表象的生物现象。EMT不仅参与胚胎发育、创伤修复，在肿瘤的侵袭

转移过程中亦发挥重要作用。EMT过程中主要转录因子包括Snail家族，碱性螺

旋-环-螺旋转录因子(basicHelix-Loop-Helix，bHLH)家族成员Twist(Twist1，

Twist2)和E盒结合锌脂蛋白(ZEB1，ZEB2)；信号通路包括转化生长因子-β(TGF-

β)信号通路、Notch信号通路、Wnt信号通路等[6]。EMT过程中，E-

Cadherin/β-Catenin复合体的缺失是其发生标志。肿瘤细胞发生EMT不仅伴随

着分子相关标志物表达的变化，而且还发生细胞形态学改变，从而使细胞获得运动、

侵袭能力。

1.2SCLC细胞特征与EMT

SCLC组织学特征之一是具有不成熟的外观。SCLC细胞显示：细胞低分化，无细

胞器，细胞核呈圆形、纺锤形，染色质分散、呈细颗粒状，胞浆稀少，核仁缺乏或

不明显[7-8]；细胞间连接减少；具有不规则和不连续基底层的顶端极性丧失[7]；

远离上皮结构的圆形和梭形细胞；E-Cadherin表达降低，N-Cadherin表达增加

[9]；偶发的伪足样细胞质过程和金属蛋白酶(metalloprotease，ML)活性增强

[10]。从EMT转录调控的观点来看，人SCLC细胞系比NSCLC